Giới thiệu

Ba nghiên cứu  lâm sàng ngẫu nhiên về rủi ro và ích lợi của thuốc chống huyết khối đối với những bệnh nhân có chỉ định điều trị nhưng đã bị xuất huyết não (XHN) được báo cáo tại Hội nghị Đột quỵ Châu Âu (ESOC)  đầu năm 2021 đã không đưa ra bất kỳ kết luận chính xác nào và cần có nghiên cứu lớn hơn.

Hai nghiên cứu về việc sử dụng thuốc chống đông máu đường uống cho những bệnh nhân vừa trải qua XHN là APACHE-2, SoSTART và nghiên cứu RESTART sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu sau XHN. Theo Tiến sĩ Rustam Salman, đây là nghiên cứu đầu tiên xem xét thuốc chống huyết khối ở những bệnh nhân có tiền sử XHN..

Hai phát hiện quan trọng từ những nghiên cứu này: (1) thuốc chống kết tập tiểu cầu không gây hại. (2) trong khi thuốc chống đông máu đường uống có thể làm tăng nguy cơ tái phát XHN, nhưng có thể làm giảm các biến cố thiếu máu cục bộ. Câu hỏi lâm sàng về việc sử dụng thuốc chống đông máu đường uống hoặc thuốc chống kết tập tiểu cầu ở bệnh nhân có tiền sử chảy máu nhiều, chẳng hạn như những người từng XHN đã tồn tại trong nhiều thập kỷ. Đây là vấn đề thực tế gặp hàng ngày, vẫn chưa được giải đáp trong suốt một thời gian dài vì lý do rất khó để thực hiện những nghiên cứu này. Cách duy nhất sẽ tìm ra câu trả lời là tiếp tục các nghiên cứu lớn hơn và kết hợp các kết quả của tất cả các nghiên cứu.

Nghiên cứu chống đông máu: SoSTART (Start or STop Anticoagulants Randomised Trial)

Hai nghiên cứu mới về việc sử dụng thuốc chống đông đường uống sau XHN đã được trình bày tại hội nghị ESOC: nghiên cứu SoSTART về liều điều trị đầy đủ chống đông đường uống và không dùng chống đông; và nghiên cứu APACHE-AF: apixaban so với không có thuốc chống đông máu.

Các nhà nghiên cứu SoSTART lưu ý các nghiên cứu quan sát trên bệnh nhân rung nhĩ và xuất huyết não hầu hết cho thấy mối liên quan giữa việc sử dụng chống đông đường uống và giảm nguy cơ thiếu máu cục bộ lớn. Tuy nhiên, sử dụng chống đông đường uống không thay đổi đáng kể nguy cơ xuất huyết lớn tái phát, mặc dù cần có dữ liệu từ các nghiên cứu ngẫu nhiên.

Nghiên cứu 203 bệnh nhân có AF và điểm CHA2DS2-VASc ít nhất là 2. Trung bình 115 ngày kể từ khi bệnh nhân XHN được chỉ định ngẫu nhiên hoặc nhận đủ liều điều trị chống đông đường uống (open-label oral anticoagulation (OAC),  với một trong hai thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp hoặc thuốc đối kháng vitamin K hoặc không dùng thuốc chống đông đường uống. Sau theo dõi trung bình 1,2 năm, XHN tái phát xảy ra ở tám bệnh nhân trong nhóm OAC, so với bốn bệnh nhân ở nhóm không dùng chống đông máu (tỷ lệ nguy cơ đã điều chỉnh [HR], 2,42; KTC 95%, 0,72 – 8,09). 

Theo Salman, “Chúng tôi muốn xác nhận thuốc chống đông đường uống đủ an toàn để cung cấp cho bệnh nhân, nó không làm tăng nguy cơ chảy máu quá nhiều. Nhưng chúng tôi không thể xác nhận điều đó trong thử nghiệm SoSTART, một phần vì tỷ lệ chảy máu thấp hơn dự kiến”, Ông nhấn mạnh: “Mặc dù số lượng XHN cao hơn trong nhóm chống đông máu thoạt nhìn có vẻ đáng báo động, nhưng đây không phải là một số lượng sự kiện đủ lớn để đưa ra bất kỳ kết luận chắc chắn nào”, Theo Salman cũng có một số phát hiện đáng khích lệ. Ví dụ, đột quỵ do thiếu máu cục bộ xảy ra ở 3 bệnh nhân trong nhóm chống đông và ở 19 bệnh nhân trong nhóm không dùng chống đông.

APACHE-AF Trial of Apixaban

Mục đích của nghiên cứu là ước tính tỷ lệ đột quỵ không tử vong hoặc tử vong do mạch máu ở bệnh nhân AF mới trải qua XHN nếu được điều trị bằng apixaban so với việc không điều trị chống đông máu.

Nghiên cứu bao gồm 101 bệnh nhân đã trải qua XHN trong khi dùng thuốc chống đông trong vòng 7 đến 90 ngày trước đó và có điểm CHA2DS2-VASc từ 2 trở lên. Bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên dùng apixaban 5 mg x 2 lần / ngày hoặc đối chứng, có thể điều trị chống kết tập tiểu cầu hoặc không dùng chống huyết khối.

Sau thời gian theo dõi trung bình 1,9 năm, tiêu chí chính tử vong do đột quỵ hoặc mạch máu đã xảy ra 12,6% ở nhóm apixaban và 11,9% nhóm chứng,  HR 1,05 (KTC 95%, 0,48 – 2,31). XHN xảy ra ở 8% nhóm apixaban, so với 2% nhóm chứng. Đột quỵ do thiếu máu cục bộ xảy ra ở 12% của cả hai nhóm. Xuất huyết lớn bất kỳ xảy ra ở  nhóm apixaban là 12%, so với 6% nhóm chứng. Tất cả các biến cố mạch máu lớn xảy ra 12% nhóm apixaban, so với 22% nhóm chứng, những kết quả này đều không ý nghĩa thống kê.

Schreuder kết luận, nghiên cứu cho thấy nguy cơ hàng năm cao đối với đột quỵ hoặc tử vong do mạch máu ở những bệnh nhân đã XHN trong khi điều trị chống đông máu, không khách quan việc tiếp tục điều trị bằng thuốc chống đông máu, và cần có một nghiên cứu ngẫu nhiên lớn hơn để xác định bệnh nhân nào có thể được hưởng lợi từ việc điều trị.

Theo tác giả Klijn “Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng chúng ta không nên thay đổi thực hành của mình dựa trên các nghiên cứu quan sát và rằng chúng ta cần dữ liệu ngẫu nhiên,”. “Có năm nghiên cứu ngẫu nhiên khác đang diễn ra về chủ đề này, và chúng tôi cần những thử nghiệm đó được hoàn thành và bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên trong những nghiên cứu đó.”

Khi được hỏi liệu có một số phân nhóm bệnh nhân nhất định mà thuốc chống đông có thể có nguy cơ hoặc lợi ích đặc biệt không, Klijn trả lời có mối quan tâm đặc biệt về những bệnh nhân bị bệnh mạch máu não dạng bột (cerebral amyloid angiopathy), xảy ra chủ yếu XHN thùy. “Chúng tôi biết những bệnh nhân này có nguy cơ tái phát XHN cao hơn so với những người có XHN không thùy, nhưng một trong những nghiên cứu quan sát cho thấy bắt đầu lại chống đông ở bệnh nhân XHN thùy không có hại hơn ở XHN không thùy, vì vậy những bệnh nhân này có thể ngẫu nhiên trong các nghiên cứu đang diễn ra.

RESTART Trial of Antiplatelet Drugs

Salman (Rustam Al-Shahi Salman, tiến sĩ, giáo sư thần kinh học lâm sàng và nhà nghiên cứu tại Trung tâm Khoa học não lâm sàng tại Đại học Edinburgh ở Scotland, Vương quốc Anh,) trình bày kết quả theo dõi mở rộng từ một NC sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu cho những bệnh nhân đã trải qua XHN. Nghiên cứu RESTART bao gồm 537 người tham gia điều trị chống huyết khối để phòng ngừa bệnh tắc mạch máu khi XHN phát triển và do đó, điều trị chống huyết khối đã bị ngưng.

Nghiên cứu phân chia ngẫu nhiên bệnh nhân để bắt đầu điều trị chống kết tập tiểu cầu (việc lựa chọn điều trị để tùy cho bác sĩ lâm sàng) hoặc không điều trị chống kết tập tiểu cầu. Các kết quả chính, được công bố vào năm 2019, gợi ý giảm nguy cơ XHN tái phát với điều trị chống kết tập tiểu cầu (HR điều chỉnh, 0,51; KTC 95%, 0,25 – 1,03; P = 0,06) sau 2 năm theo dõi. Do kết quả này, một số hướng dẫn cho thấy có thể hợp lý khi bắt đầu dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu cho những bệnh nhân này,

Salman đã báo cáo thời gian theo dõi kéo dài (trung bình là 3,4 năm) trong NC RESTART. Các kết quả mới nhất cho thấy số lượng các XHN trong hai nhánh của nghiên cứu đã giảm bớt sau khi theo dõi lâu dài hơn.

Kết cục chính của XHN tái phát ảnh hưởng đến 8,2% số người được điều trị chống kết tập tiểu cầu, so với 9,3% số người không điều trị chống kết tập tiểu cầu (HR đã điều chỉnh, 0,87; KTC 95%, 0,49 – 1,55; P = 0,64). Biến cố mạch máu lớn xảy ra ở 26,8% nhóm điều trị chống kết tập tiểu cầu, so với 32,5% những người ở nhóm không chống kết tập tiểu cầu (HR, 0,79; KTC 95%, 0,58 – 1,08; P = 0,14).

Salman kết luận rằng hiệu quả của liệu pháp chống kết tập tiểu cầu vẫn còn hứa hẹn trong quá trình theo dõi kéo dài liên quan đến XHN tái phát và các biến cố mạch máu lớn. Hai nghiên cứu ngẫu nhiên nhỏ khác về việc sử dụng chống kết tập tiểu cầu sau XHN đang được tiến hành. Một phân tích tổng hợp đã được lên kế hoạch, nhưng rất ít khả năng kết quả sẽ chính xác. Vì vậy, có thể có lợi ích đáng kể về mặt lâm sàng, nhưng điều này không có ý nghĩa thống kê trong RESTART. Cần phải có một thử nghiệm lớn hơn. Salman và nhóm của ông hiện đang lên kế hoạch cho một nghiên cứu mới về vấn đề này. Nghiên cứu ASPIRING đã bắt đầu, các nhà nghiên cứu đang tìm kiếm nguồn tài trợ để tuyển mộ hơn 4000 bệnh nhân.

Khởi động lại chống kết tập tiểu cầu sau khi XHN cắt giảm một nửa nguy cơ tái phát. Các nhà nghiên cứu MILAN mặc dù kỳ vọng rằng việc khởi động lại aspirin hoặc clopidogrel sau khi bị xuất huyết não có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết não tái phát, đã phát hiện ra điều ngược lại. Bắt đầu lại chống kết tập tiểu cầu có liên quan đến việc giảm 49% nguy cơ bị XHN tiếp theo trong trung bình 2 năm.

Nghiên cứu tiền cứu ngẫu nhiên “Khởi động lại hoặc Ngừng thuốc chống huyết khối” (Restart or Stop Antithrombotics Randomised Trial, RESTART) cũng không tìm thấy sự gia tăng đáng kể nguy cơ chảy máu liên quan đến việc bắt đầu lại điều trị chống kết tập tiểu cầu. Các nghiên cứu trước đây mang tính chất quan sát. Một phân tích tổng hợp kết hợp dữ liệu quan sát cho hơn 5000 bệnh nhân cho thấy nguy cơ biến cố huyết khối tắc mạch thấp hơn và không có nguy cơ cao tái phát XHN rõ ràng. (RESTART là NC đầu tiên chỉ định ngẫu nhiên tại thời điểm XHN được điều trị chống kết tập tiểu cầu hoặc không điều trị chống kết tập tiểu cầu..

Tất cả những người tham gia đều là những người trưởng thành sống sót sau cơn đột quỵ trong ít nhất 24 giờ. Họ được tuyển dụng từ một trong 122 bệnh viện ở Vương quốc Anh từ tháng 5 năm 2013 đến tháng 5 năm 2018. Kết cục chính là XHN tái phát. Trong số 268 người được chỉ định ngẫu nhiên để bắt đầu lại chống kết tập tiểu cầu, 12 người bị xuất huyết não. Ngược lại, 23 trong số 269 người được chỉ định ngẫu nhiên không bắt đầu lại liệu pháp aspirin hoặc clopidogrel (nhóm không điều trị ) đã bị xuất huyết não tái phát. Một người đã bỏ nhóm không điều trị, do đó số lượng bệnh nhân trong mỗi nhóm bằng nhau. Phát hiện này dẫn đến tỷ lệ xuất huyết não tiếp theo ở nhóm điều trị lại là 4,5%, so với 8,6% ở nhóm không điều trị  (tỷ lệ nguy cơ được điều chỉnh, 0,51; P = 0,60).

Câu hỏi hóc búa về lâm sàng, theo Salman, nghiên cứu này “giải quyết một câu hỏi nhiều năm trong lĩnh vực đột quỵ”. “Các loại thuốc ngăn đông máu có hiệu quả và có lợi mặc dù làm tăng nguy cơ chảy máu một chút”. Điều không biết liệu có an toàn khi sử dụng những loại thuốc đó trong đột quỵ do xuất huyết trong não hay không.

Theo Salman trong hầu hết các cơ sở lâm sàng, 4 trong số 5 bệnh nhân không bắt đầu lại chống kết tập tiểu cầu sau khi trải qua XHN. Khi được hỏi liệu đây có phải là một NC thay đổi thực hành hay không, Salam nói, “Tôi hy vọng là như vậy.” Một cuộc khảo sát với các cộng tác viên 100% tin rằng nó sẽ thực sự thay đổi. Dân số nghiên cứu gồm 537 người tham gia không đủ lớn để cho phép tiến hành các phân tích phân nhóm. Do đó, các nhà nghiên cứu không thể xác định đặc điểm bệnh nhân nào có thể thuận lợi hơn khi bắt đầu lại hoặc không bắt đầu lại điều trị. Đó có thể là trọng tâm nghiên cứu trong tương lai.

Những phát hiện hiện tại tương phản với các NC và hướng dẫn chính về aspirin được công bố trong năm qua cho thấy rằng không có lợi ích cho việc phòng ngừa nguyên phát các biến cố tim mạch. “Sự khác biệt quan trọng đó là những nghiên cứu phòng ngừa ban đầu, hỏi liệu một viên aspirin mỗi ngày có giúp làm giảm những người bị đau tim hoặc đột quỵ hay không.” Để so sánh, ông nói thêm, nghiên cứu hiện tại liên quan đến những bệnh nhân đã từng bị đau tim hoặc đột quỵ trong quá khứ và cũng từng bị xuất huyết não, “có nghĩa là họ thực sự có vấn đề gì đó với mạch máu trong đầu. Ông nói: “Aspirin có vẻ thích hợp hơn cho những người bị xuất huyết não và có tiền sử đau tim hoặc đột quỵ.

Thêm bằng chứng khách quan

Sự thiên lệch trong việc lựa chọn liệu có nên kê đơn chống kết tập tiểu cầu hay không là “mối quan tâm chính của chúng tôi trong lĩnh vực này”, ông nói. “Trong thực hành lâm sàng, chúng ta có thể nói, ‘Người này đã bị sáu cơn đau tim và một lần xuất huyết, nhưng chúng tôi có thể kiểm soát huyết áp của họ, vì vậy tôi có thể cho họ dùng thuốcchống kết tập tiểu cầu’ hoặc ‘ nhìn người này có thể trông giống như họ bị xuất huyết khác và tôi sẽ không dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu cho họ. ‘

“Việc ngẫu nhiên hóa trong NC này đã loại bỏ tất cả những thành kiến lựa chọn đó, vì vậy tôi nghĩ đó là dữ liệu khách quan nhất mà chúng tôi có. “Và nó trấn an chúng tôi rằng chúng tôi rất, rất khó có thể gây hại khi khởi động lại.”

Hướng dẫn AHA/ASA điều trị chống huyết khối trên bệnh nhân xuất huyết não – 2022

Tóm tắt

Điều trị chống huyết khối là phương pháp điều trị chính cho bệnh nhân mắc bệnh tim mạch hoặc mạch máu não do thiếu máu cục bộ hoặc có tiền sử các biến cố huyết khối thuyên tắc. Việc đưa ra quyết định lâm sàng liên quan đến việc sử dụng thuốc chống huyết khối một khi những bệnh nhân này có XHN vẫn còn nhiều thách thức do số lượng nghiên cứu ngẫu nhiên (RCT) tiến cứu đề cập đến các nhóm bệnh nhân cụ thể còn ít. Các quyết định của từng bệnh nhân vẫn dựa trên các đánh giá về rủi ro và lợi ích của chống huyết khối trong bối cảnh các tài liệu đã xuất bản trong y văn về tỷ lệ biến cố tái phát. Hơn nữa, dữ liệu về thời gian tối ưu để tiếp tục liệu pháp chống huyết khối ở những bệnh nhân sẽ được tiếp tục điều trị  này vẫn còn ít. Tiên lượng rủi ro XHN trong tương lai. Những rủi ro này có thể hỗ trợ các bác sĩ lâm sàng trong việc lựa chọn bệnh nhân.

Khoảng trống kiến ​​thức và các nghiên cứu trong tương lai

• Ngoài sự không chắc chắn về nguy cơ và lợi ích của chống đông ở bệnh nhân rung nhĩ và XHN, có ít bằng chứng cho việc lựa chọn về thời điểm khởi động lại chống đông tối ưu. Các nghiên cứu đang thực hiện và trong tương lai với sự phân tầng dựa trên vị trí, cơ chế và các yếu tố nguy cơ tái phát của XHN có thể dẫn đến các quyết định có nhiều thông tin hơn.

• Hầu hết các phân tích đánh giá vai trò của chống huyết khối thích hợp ở bệnh nhân XHN đều tập trung vào các biến cố tái phát. Các nghiên cứu trong tương lai kết hợp các kết quả như khuyết tật hoặc chất lượng cuộc sống bên cạnh các sự kiện lâm sàng có thể cung cấp thông tin lấy bệnh nhân làm trung tâm hơn. Cũng cần nghiên cứu thêm về thời gian tiếp tục điều trị chống kết tập tiểu cầu và sự khác biệt về lợi ích và nguy cơ giữa các tác nhân khác nhau theo các chỉ định khác nhau và giữa các nhóm giới tính, chủng tộc và dân tộc (racial, and ethnic groups).

• Thiếu dữ liệu tiến cứu về tính an toàn và hiệu quả của việc đóng phần phụ nhĩ trái (left atrial appendage closure) ở bệnh nhân XHN, đặc biệt khi được thực hiện trong vòng 6 tháng kể từ XHN. Điều này rất quan trọng vì hầu hết bệnh nhân đang được xem xét để cấy ghép thiết bị đều đang được phân tích lợi ích – rủi ro nhạy cảm với thời gian dựa trên nguy cơ thuyên tắc huyết khối của AF không được điều trị. Các nghiên cứu trong tương lai có thể cần khám phá thời gian sớm hơn, loại và thời gian chuẩn hóa tốt hơn của chống kết tập tiểu cầu hoặc chống đông máu trước và sau khi cấy ghép. Đối với tất cả điều trị  liên quan đến thiết bị, những thay đổi trong tương lai về loại thiết bị đóng phần phụ nhĩ trái có thể ảnh hưởng đến kết quả của bệnh nhân.

Khuyến cáo điều trị chống huyết khối

COR-LOE (Class of Recommendation, Level of Evidence) của khuyến cáo

2a C-LD ( Limited Data)

1. Ở những bệnh nhân có XHN tự phát và có nguy cơ cao bị biến cố huyết khối, ví dụ, van cơ học hoặc LVAD (left ventricular assist device), việc dùng lại thuốc chống  đông sớm để ngăn ngừa biến chứng huyết khối thuyên tắc (thromboembolic) là hợp lý.

2b B-R (Ramdomized)

2. Ở những bệnh nhân bị XHN tự phát có chỉ định điều trị chống kết tập tiểu cầu, việc tiếp tục điều trị chống kết tập tiểu cầu có thể hợp lý để phòng ngừa biến cố huyết khối thuyên tắc dựa trên việc cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ.

2b B-NR (Nonramdomized)

3. Ở những bệnh nhân bị rung nhĩ không do van tim và XHN tự phát, việc tiếp tục dùng chống đông để ngăn ngừa biến cố huyết khối thuyên tắc và giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân có thể được cân nhắc dựa trên lợi ích và nguy cơ .

2b C-LD

4. Ở những bệnh nhân có rung nhĩ (AF) và XHN tự phát, trong đó quyết định bắt đầu lại chống đông, từ 7 đến 8 tuần sau XHN có thể được xem xét sau khi cân nhắc các đặc điểm cụ thể của bệnh nhân để tối ưu hóa sự cân bằng giữa nguy cơ và lợi ích.

2b C-LD

5. Ở những bệnh nhân có AF và XHN tự phát được coi là không đủ điều kiện để dùng chống đông, việc đóng phần phụ nhĩ trái (left atrial appendage ) có thể được xem xét để giảm nguy cơ biến cố huyết khối thuyên tắc.

Kết luận

Điều trị chống đông máu và chống kết tập tiểu cầu sau xuất huyết não (XHN) ở bệnh nhân có chỉ định điều trị để ngăn ngừa các biến cố thiếu máu cục bộ, phải đánh đổi với việc tăng nguy cơ tái phát XHN. Tuy nhiên, thời điểm tối ưu để bắt đầu liệu pháp này sau XHN vẫn chưa được biết. Khuyến cáo mới, hiện tại là chờ ít nhất 4 tuần ở bệnh nhân không có van tim cơ học trước khi tiếp tục dùng chống đông đường uống. Tuy nhiên, đơn trị liệu aspirin có thể được bắt đầu trong vòng vài ngày sau XHN. Mặc dù trong các nghiên cứu phòng ngừa đột quỵ do thiếu máu cục bộ, NOAC (chống đông thế hệ mới) dường như gây ra XHN ít hơn warfarin ở bệnh nhân rung nhĩ, không chắc liệu nguy cơ XHN tái phát có ít hơn warfarin hay không.

Tháng 9/2022, Nguồn “Medscape Medical News“

PGS.TS Cao Phi Phong