Vai trò thuốc chống đông máu mới đường uống trong điều trị huyết khối tĩnh mạch não

1. Giới thiệu

Huyết khối tĩnh mạch não ( Cerebral venous thrombosis; CVT) là một nguyên nhân ít phổ biến của đột quỵ, thường ảnh hưởng đến những bệnh nhân trẻ tuổi. Trong trường hợp không có chống chỉ định, thuốc đối kháng vitamin K (Vitamin K antagonists; VKA) là thuốc chống đông máu bán cấp được đề xuất điều trị cho CVT mặc dù có nguy cơ xuất huyết tiềm ẩn trong sử dụng lâm sàng. Trong thập kỷ trước, thuốc kháng đông máu mới đường uống (Novel oral anticoagulants; NOAC) đã được áp dụng như một giải pháp thay thế cho VKA một số huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch (venous thromboembolism; VTE).

Các bệnh nhân dùng thuốc chống đông máu điều trị VTE hoặc rung nhĩ, NOAC là thuốc liên tục chứng minh tính an toàn vượt trội đối với nguy cơ xuất huyết nội sọ, với hiệu quả không thua kém hoặc vượt trội so với VKA, tỷ lệ xuất huyết nội sọ giảm đáng kể đặc biệt đối với tất cả các NOAC khi so sánh với VKA. Thuốc chống đông máu có ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống trong vài tháng đầu điều trị. Tác động tiềm tàng của NOAC đối với chất lượng cuộc sống được cải thiện so với VKA đáng kể ở nhóm bệnh nhân CVT trẻ, năng động nói chung.

Liệu NOAC có thể thay thế VKA trong điều trị CVT hay không vẫn chưa rõ ràng. Các hướng dẫn hiện tại không khuyến cáo dùng NOAC để điều trị CVT mặc dù có lợi hơn so với điều trị tiêu chuẩn. Còn nhiều câu hỏi quanh vấn đề quyết định điều trị (1) lựa chọn thuốc chống đông máu, thời gian điều trị, (2) vai trò của hình ảnh thần kinh, (3) điều trị can thiệp nội mạch. Các chiến lược điều trị cho CVT nên được hoàn thiện tốt hơn, và có nhiều nghiên cứu gần đây và đang diễn ra nhằm giải quyết thách thức về cách điều trị tốt nhất căn bệnh này.

2. Phương pháp

Chúng tôi tiến hành đánh giá hiệu quả và độ an toàn trong điều trị NOAC cho CVT dựa trên các bằng chứng lâm sàng từ các nghiên cứu đã công bố trong y văn.

Tiêu chí đưa vào

Cơ sở dữ liệu MEDLINE và COCHRANE đến năm 2020. Tất cả các bài báo đã xuất bản về bệnh nhân CVT được điều trị bằng NOAC đều được đưa vào. Loại trừ các nghiên cứu không có thông tin theo dõi.

Thước đo kết cục

Dữ liệu độ an toàn bao gồm tỷ lệ tử vong, xuất huyết nội sọ (ICH) hoặc tác dụng phụ khác. Dữ liệu về hiệu quả bao gồm CVT tái phát, tỷ lệ tái thông và tình trạng khuyết tật theo thang điểm Rankin sửa đổi (mRS).

Kết quả

1. Bose G, Graveline J, Yogendrakumar V, et al. Direct oral anticoagulants in treatment of cerebral venous thrombosis: a systematic review. BMJ Open 2021

33 nghiên cứu đáp ứng các tiêu chí đưa vào.

Một NC ngẫu nhiên có đối chứng (randomised controlled trial, RCT)
5 nhóm thuần tập quan sát (observational cohorts)
27 hàng loạt trường hợp hoặc nghiên cứu trường hợp (case series or studies reported)
279 bệnh nhân được điều trị bằng NOAC đối với CVT: 41% dabigatran, 47% rivaroxaban, 10% apixaban và 2% edoxaban,
315 bệnh nhân được điều trị tiêu chuẩn.
Các NC thuần tập quan sát cho thấy nguy cơ tử vong tương tự ở nhóm NOAC và nhóm điều trị tiêu chuẩn (RR 2,12, KTC 95% 0,29 đến 15,59).
ICH mới được báo cáo ở 2 BN (0,7%) điều trị NOAC
CVT tái phát xảy ra ở 4 BN (1,5%).
Điểm mRS giữa 0 và 2 ở 94% bệnh nhân được điều trị bằng NOAC, nhiều hơn điều trị tiêu chuẩn trong thuần tập quan sát (RR 1,13, KTC 95% 1,02-1,25).

Kết luận

Bằng chứng về việc sử dụng NOAC trong CVT còn hạn chế, tuy nhiên đã cho thấy có đủ độ an toàn và hiệu quả mặc dù có sự thay đổi về thời gian và liều lượng điều trị. Tổng quan có hệ thống này nhấn mạnh rằng cần có các NC mạnh hơn nữa để xác nhận những phát hiện này và xác định các phác đồ điều trị tối ưu

Dabigatran

Tổng số 115 bệnh nhân (41,2%) được điều trị bằng dabigatran.

NC lâm sàng so sánh hiệu quả và độ an toàn của Dabigatran Etexilate so với Warfarin ở bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch não và xoang màng cứng’ (RE-SPECT CVT, NCT02913326).

Ferro và cộng sự, nghiên cứu RCT, đa trung tâm, mở. BN được điều trị bằng LMWH hoặc UFH trong 5–15 ngày, tiếp theo là dabigatran 150mg x 2 lần / ngày trong 24 tuần.

Kết quả:

Không có tử vong trong nghiên cứu.
Không có ICH mới xảy ra ở nhóm dabigatran, trong khi có hai trường hợp xảy ra ở nhóm warfarin.
Có bảy bệnh nhân (11,7%) ngừng dùng dabigatran do các tác dụng phụ: một bệnh nhân liên quan ICH do CVT nặng hơn , một bệnh nhân tụ máu ở đường tiêu hóa và năm trường hợp tác dụng phụ không chảy máu. Không ai trong số bốn BN (6,7%) ngừng warfarin do các tác dụng phụ.
Dữ liệu theo dõi trên 55 bệnh nhân được điều trị bằng dabigatran cho thấy không cải thiện CVT trên X quang 40%, so với 33% được điều trị bằng warfarin (RR 1,22, KTC 95% 0,74 đến 2,03, p = 0,44). Ở tuần thứ 24, điểm mRS tốt từ 0–2 ở 58 trong số 59 (98,3%) ở nhóm dabigatran và 56 trong 58 (96,6%) ở nhóm warfarin (p = 0,62).

Các nghiên cứu mô tả về dabigatran báo cáo thêm 44 bệnh nhân

Mendonça và cộng sự NC hàng loạt loạt trường hợp, 18 bệnh nhân điều trị ban đầu bằng UFH trong thời gian trung bình 13 ngày, tiếp theo là dabigatran trong thời gian trung bình 6 tháng, 150mg hai lần mỗi ngày ở 16 bệnh nhân (89%) và 110mg hai lần mỗi ngày trong hai bệnh nhân (11%).

Kết quả:

Không có trường hợp tử vong hoặc ICH nào được báo cáo, mặc dù một bệnh nhân (6%) bị chảy máu tiêu hóa nặng và một (6%) bị chảy máu tiêu hóa nhẹ.

Tại thời điểm 6 tháng, mRS 0 hoặc 1 được báo cáo ở 15 bệnh nhân (83%) và một (6%) có mRS là 3 (khuyết tật trung bình, phụ thuộc vào người khác nhưng có thể đi lại)

Rusin và cộng sự báo cáo dữ liệu gộp trên 18 bệnh nhân với dabigatran, 150mg hai lần mỗi ngày trong 16 BN và 110mg hai lần mỗi ngày trong 2 BN, cũng như rivaroxaban 20mg mỗi ngày trong 10 BN và apixaban 5mg hai lần mỗi ngày ở 8 BN được điều trị trong thời gian trung bình 8,5 tháng.

Kết quả

Trong suốt 30 tháng theo dõi, không có trường hợp tử vong hoặc ICH nào được báo cáo, nhưng ba (8,3%) bị xuất huyết nặng. CVT tái phát xảy ra trong hai (5,6%) vào 5 và 20 tháng sau khi hoàn thành NOAC.

Tái thông hoàn toàn xảy ra ở 10 trên dabigatran (55,6%), 6 trên rivaroxaban (60,0%) và 6 trên apixaban (50,0%).

Vào 6 đến 12 tháng sau CVT, mRS rất tốt 0 hoặc 1 ở 24 bệnh nhân (66,7%), mRS không lệ thuộc: 2 (independent mRS of 2 ) là 10 (27,8%) và hai (5,6%) có khuyết tật đáng kể.

Các nghiên cứu trường hợp dabigatran đã báo cáo 1 ICH mới do sự phát triển của rò động tĩnh mạch màng cứng (dural arteriovenous fistula, DAVF) mặc dù được báo cáo tái thông hoàn toàn và một nhồi máu cơ tim trong bối cảnh tăng huyết khối nặng. và cần chuyển sang warfarin. Không có bệnh nhân nào báo cáo tử vong và tất cả tám trường hợp đều báo cáo mRS là 0 hoặc 1 sau khi điều trị.

Rivaroxaban

Tổng số 132 bệnh nhân (47,3%) được điều trị bằng rivaroxaban.

Năm nhóm thuần tập quan sát gộp chung (observational cohorts pooled ) 101 bệnh nhân điều trị NOAC, 80 (79%) đối với rivaroxaban, 11 (11%) đối với dabigatran 150mg hai lần mỗi ngày và 10 (10%) đối với apixaban, so với 315 điều trị tiêu chuẩn với 301 (96%) warfarin và 14 (4%) LMWH.

Bệnh nhân được điều trị NOAC trung bình 8,1 tháng và tiêu chuẩn trong 9,8 tháng.

Kết quả

Tử vong 4 BN được điều trị bằng NOAC so với 6 BN điều trị tiêu chuẩn (RR 2,12, KTC 95% 0,29 đến 15,59, p = 0,46, I 2 = 49%). Hsu và cộng sự báo cáo 2 trường hợp tử vong sau khi điều trị NOAC (25%): 1 trường hợp trong bệnh viện do suy hô hấp sau hít, điều trị apixaban, và 1 trường hợp khác do ung thư phổi di căn 1 năm sau CVT. Wasay và cộng sự báo cáo 2 trường hợp tử vong trong nhóm NOAC (4%): 1 trước khi xuất viện và 1 trước khi theo dõi 6 tháng, và 4 trường hợp tử vong trong nhóm warfarin (6%): 3 trước khi xuất viện và 1 trước khi theo dõi 6 tháng. Nguyên nhân chết không được báo cáo. Herweh và cộng sự đã báo cáo 2 trường hợp tử vong trong nhóm thuần tập (2%) .

Không có sự khác biệt đáng kể giữa NOAC hoặc điều trị tiêu chuẩn được báo cáo đối với ICH (1% so với 2,5%, RR 0,72, KTC 95% 0,18 đến 2,85, p = 0,64, I2 = 0%), CVT tái phát (5,7% so với 11,7%, RR 0,45 , KTC 95% 0,05 đến 4,40, p = 0,49, I 2 = 54%) hoặc tái thông không hoàn toàn (35,8% so với 26,5%, RR 0,84, KTC 95% 0,58-1,21, p = 0,35, I2 = 0%).

Điểm mRS 0–2 ở 61 trong số 69 (88,4%) bệnh nhân được điều trị bằng NOAC so với 126 trong 156 (80,7%) điều trị tiêu chuẩn (RR 1,13, KTC 95% 1,02-1,25, p = 0,02, I2 = 0%)

Các nghiên cứu mô tả về rivaroxaban báo cáo thêm 52 bệnh nhân.

NC hàng loạt trường hợp của ShankarIyer và cộng sự, điều trị 20 bệnh nhân ổn định với rivaroxaban 15mg x 2 lần / ngày trong 3 tuần, sau đó là 20mg / ngày.

Kết quả

Tại thời điểm theo dõi 6 tháng, không có bệnh nhân nào tử vong hoặc ngưng sử dụng rivaroxaban. Không có ICH hoặc tác dụng phụ được báo cáo. Có sự tái thông ở tất cả các bệnh nhân và 19 (95%) báo cáo mRS là 0 hoặc 1, với mRS là 2 chỉ trong một (5%) BN.

NC hàng loạt trường hợp khác và các nghiên cứu rivaroxaban báo cáo không có tử vong hoặc ICH, và tất cả đều có mRS 0 hoặc 1 khi theo dõi.

Liều lượng rivaroxaban có thể thay đổi: hầu hết nhận được 20mg mỗi ngày sau điều trị tiêu chuẩn ban đầu, 1 BN hội chứng antiphospholipid nhận 15mg mỗi ngày sau khi bị đột quỵ chuyển dạng xuất huyết 3 tháng sau khi bắt đầu dùng warfarin cho CVT, 2 người nhận 10mg mỗi ngày trong bối cảnh bệnh Crohn và bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính (acute lymphoblastic leukaemia), và 1 người được điều trị với 5mg mỗi ngày, kết hợp với thay huyết tương (PLEX) do viêm não kháng thụ thể N-methyl-D aspartate (NMDA). Một bệnh nhân ban đầu được điều trị bằng rivaroxaban 15mg hai lần mỗi ngày và sau đó được chuyển sang dabigatran do nồng độ anti-Xa thấp trong bối cảnh sử dụng đồng thời phenytoin cho các cơn co giật thứ phát sau CVT

Apixaban

Apixaban được báo cáo ở 27 bệnh nhân (9,7%).

NC hàng loạt trường hợp, Covut và cộng sự, 5 bệnh nhân được điều trị bằng apixaban và 4 bệnh nhân với rivaroxaban sau trung bình 3 ngày UFH và tiếp tục trong thời gian trung bình là 12 tháng.

Kết quả

Không có bệnh nhân nào tử vong hoặc có ICH mới trong quá trình theo dõi, cũng như ngưng NOAC. Một bệnh nhân được chuyển sang apixaban do xuất huyết tiêu hóa khi dùng warfarin và 1 bệnh nhân khác được chuyển sang dùng rivaroxaban 30 ngày sau khi bắt đầu dùng warfarin do INR dao động.

Không tái thông 3 bệnh nhân (60%) dùng apixaban và 1 bệnh nhân (25%) dùng rivaroxaban.

Tại thời điểm theo dõi 6 tháng, mRS là 0 hoặc 1 có 8 bệnh nhân (89%) và một bệnh nhân có mRS là 4 dai dẳng (không thể đi lại nếu không có trợ giúp).

Các nghiên cứu trường hợp khác về apixaban, cả 4 bệnh nhân đều có mRS từ 0–1 sau khi điều trị, không có tử vong hoặc ICH mới. Liều dùng Apixaban là 5mg x 2 lần / ngày cho tất cả bệnh nhân, mặc dù ban đầu 1 người nhận 10mg x 2 lần / ngày trong 7 ngày, BN bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính (T cell acute lymphoblastic leukaemia ) được điều trị bằng pegylated asparaginase

Edoxaban

Edoxaban trong các nghiên cứu trường hợp 5 bệnh nhân (1,8%).

Không có báo cáo tử vong, ICH, CVT tái phát và tất cả các bệnh nhân đều có kết quả chức năng tốt. Hai trong số các bệnh nhân được báo cáo đã phát triển CVT trong bối cảnh nhiễm COVID-19 và hồi phục mà không có di chứng thần kinh.

2. Direct oral anticoagulants versus warfarin in the treatment of cerebral venous thrombosis (ACTION-CVT)

Shadi Yaghi, Liqi Shu , Ekaterina Bakradze , Setareh Salehi Omran, James A. Giles, Jordan Y. Amar. Nils Henninger, Marwa Elnazeir, Ava L. Liberman, Khadean Moncrieffe, Jenny Lu…. Stroke. 2022;53:728–738

Các NC ngẫu nhiên lớn có đối chứng là một khó khăn vì tỷ lệ mắc bệnh CVT rất thấp. Dữ liệu quan sát trong thế giới thực có thể giúp trả lời liệu điều trị NOAC so với warfarin có liên quan đến hiệu quả và an toàn tương tự hay không. Nghiên cứu ACTION-CVT so sánh NOAC với warfarin ở bệnh nhân CVT bằng cách thu thập dữ liệu quan sát thực tế từ các trung tâm đột quỵ lớn trên toàn thế giới

Phương pháp

Nghiên cứu hồi cứu quốc tế đa trung tâm (Hoa Kỳ, Châu Âu, New Zealand) bao gồm các bệnh nhân liên tiếp bị CVT được điều trị bằng kháng đông đường uống từ tháng 1 năm 2015 đến tháng 12 năm 2020.

Kết quả

Trong 1025 bệnh nhân CVT tại 27 trung tâm, 845 bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn đưa vào. Độ tuổi trung bình là 44,8, có 64,7% là nữ; 33,0% chỉ nhận NOAC, 51,8% chỉ dùng warfarin và 15,1% nhận cả hai phương pháp điều trị vào các thời điểm khác nhau. Trong thời gian theo dõi trung bình 345 ngày, có 5,68 huyết khối tĩnh mạch tái phát, 3,77 xuất huyết nặng và 1,84 trường hợp tử vong trên 100 bệnh nhân-năm. Trong số 525 bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn phân tích tái thông, 36,6% hoàn toàn, 48,2% một phần và 15,2% không tái thông. Khi so sánh với warfarin, điều trị NOAC liên quan đến nguy cơ huyết khối tĩnh mạch tái phát tương tự (aHR, 0,94 [95% CI, 0,51–1,73]; P = 0,84), tử vong (aHR, 0,78 [95% CI, 0,22–2,76]; P = 0,70), và tỷ lệ tái thông một phần / hoàn toàn (aOR, 0,92 [95% CI, 0,48–1,73]; P = 0,79), nhưng nguy cơ xuất huyết nặng thấp hơn (aHR, 0,35 [95% CI, 0,15–0,82 ]; P = 0,02).

Kết luận

Ở những bệnh nhân bị CVT, điều trị NOAC có kết cục lâm sàng và hình ảnh học tương tự và an toàn khi so sánh với điều trị bằng warfarin. Cần được xác nhận bởi các nghiên cứu tiền cứu lớn hoặc ngẫu nhiên

3. Bàn luận

Vai trò kháng đông máu tiêu chuẩn trong CVT

Bằng chứng kháng đông tiêu chuẩn trong CVT được chấp nhận rộng rãi và khuyến cáo thực hành lâm sàng. Tuy nhiên khá yếu dựa trên dữ liệu từ bốn NC ngẫu nhiên có đối chứng với những hạn chế về phương pháp luận. Heparin trọng lượng phân tử thấp (Low-molecular-weight heparin; LMWH) là điều trị chống đông máu ưa chuộng hơn cho CVT, cũng dựa trên bằng chứng NC hạn chế

NC đầu tiên có đối chứng với LMWH cho CVT (thời gian xảy ra khá muộn, trung bình 4 tuần), thực hiện ở Berlin, đã bị dừng sớm sau một phân tích tạm thời cho thấy tỷ lệ tử vong tăng lên ở nhóm giả dược.

Một NC khác (đa trung tâm, Hà Lan và Vương quốc Anh) 60 người tham gia, chủ yếu dùng nadroparin (LMWH) hoặc giả dược, sự cải thiện không đáng kể về tỷ lệ những người tham gia đạt được kết quả tốt đối với LMWH.

Tổng quan Cochrane về hai NC này (n = 79) cho thấy điều trị heparin không phân đoạn (unfractionated heparin, UFH) hoặc LMWH có liên quan đến việc giảm tử vong hoặc phụ thuộc không đáng kể (nguy cơ tương đối 0,46, 95 % CI 0,16 đến 1,31). Chỉ có 3 bệnh nhân xuất huyết nội sọ mới, tất cả ở nhóm giả dược. Chảy máu ngoài sọ chủ yếu xảy ra ở một bệnh nhân ngẫu nhiên dùng LMWH.

Một NC đối chứng ngẫu nhiên, NC mở bao gồm 66 bệnh nhân CVT kết luận LMWH với liều đầy đủ hiệu quả hơn UFH, với nguy cơ xuất huyết nặng hoặc tử vong thấp hơn. Mặc dù không có NC ngẫu nhiên lớn, chất lượng cao, LMWH được khuyến cáo trong hướng dẫn của ESO (European Stroke Organization) và là thực hành tiêu chuẩn. Thường chia liều (tức là chia hai lần mỗi 24 giờ) để giảm thiểu nguy cơ biến chứng xuất huyết. Các hướng dẫn của ESO khuyên nên sử dụng heparin không phân đoạn cho bệnh nhân suy thận hoặc bệnh nhân cần đảo ngược kháng đông rất nhanh (ví dụ: can thiệp phẫu thuật thần kinh sắp xảy ra). Do đó sử dụng LMWH liều giảm ở người suy thận nặng, tham vấn bác sĩ chuyên khoa huyết học về việc dùng thuốc và theo dõi nồng độ Anti-Xa. Hiếm khi sử dụng heparin không phân đoạn vì rất khó theo dõi và đảm bảo điều trị kháng đông.

Mặc dù hình ảnh X quang báo động, có thể gây lo lắng, như nhồi máu tĩnh mạch chuyển dạng xuất huyết, xuất huyết nội sọ hoặc xuất huyết dưới nhện đơn thuần nhưng không chống chỉ định điều trị kháng đông máu trong CVT. Huyết khối tĩnh mạch vỏ được điều trị bằng thuốc kháng đông mặc dù không có NC ngẫu nhiên có đối chứng. Trong một loạt 116 bệnh nhân, hầu hết (80%) được điều trị bằng kháng đông với kết quả tốt (6% tử vong khi nhập viện).

Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch não tái phát (vai trò kháng vitamin K (VKA)).

Kháng đông ban đầu bằng LMWH (bắt đầu ngay khi chẩn đoán được xác nhận) sau đó là kháng đông dài hạn hơn để ngăn ngừa các biến cố huyết khối tĩnh mạch tiếp theo; nguy cơ CVT tái phát khoảng 2–7% mỗi năm và nguy cơ huyết khối tĩnh mạch khác khoảng 4–7% mỗi năm. Các hướng dẫn hiện hành khuyến cáo sử dụng kháng vitamin-K đường uống (thường là warfarin ), INR 2,5 (2,0–3,0) trong khoảng từ 3 đến 12 tháng. Thời gian tối ưu của thuốc kháng đông máu uống trong CVT là không chắc chắn vì thiếu các NC ngẫu nhiên hoặc tiền cứu, và trong thực hành, nó được quyết định dựa trên các yếu tố nguy cơ nền với tái phát và chảy máu. Tuy nhiên, theo gợi ý của chuyên gia, bệnh nhân có một lần CVT và các yếu tố nguy cơ thoáng qua ( mất nước, thuốc (ví dụ, thuốc tránh thai), nhiễm trùng, chấn thương, can thiệp phẫu thuật ) nên dùng thuốc kháng đông uống trong 3–6 tháng; bệnh nhân bị một đợt CVT không rõ nguyên nhân nên tiếp tục dùng kháng đông trong 6–12 tháng; và những bệnh nhân có từ hai CVT trở lên (hoặc một đợt và tình trạng rối loạn tiền huyết khối nặng với nguy cơ huyết khối cao đang diễn ra) thường được khuyến cáo dùng kháng đông suốt đời. Một nghiên cứu so sánh hiệu quả và độ an toàn của thuốc kháng đông ngắn hạn (3–6 tháng) so với dài hạn (12 tháng) sau khi CVT (điều trị chống đông bằng đường uống kéo dài sau khi huyết khối tĩnh mạch não cấp tính) đang được tiến hành.

Cần điều chỉnh chiến lược điều trị CVT

Hầu hết những người sống sót sau CVT sẽ trở về nhà và sống độc lập. Tuy nhiên, mặc dù có thể thực hiện các hoạt động trước đây của họ ở một số khả năng, các cá nhân có thể gặp khó khăn trong việc đáp ứng các yêu cầu của công việc hoặc chương trình giáo dục, cuộc sống gia đình và các mục tiêu cá nhân trước đây. Họ có thể cảm thấy bế tắc do những thách thức về thể chất khi tham gia, phàn nàn về nhận thức chủ quan, các vấn đề về khí sắc và cảm giác bị cô lập liên quan đến người trẻ sống sót sau đột quỵ, tuy nhiên các NC vẫn còn hạn chế. Với tình trạng sức khỏe trước khi mắc bệnh là tốt của bệnh nhân CVT, một phân tích kinh tế tính đến chi phí gián tiếp dài hạn của việc nghỉ học, đi làm hoặc làm việc gia đình và yếu tố bất tiện của VKA cũng cần được làm rõ.

So sánh điều trị NOAC với điều trị tiêu chuẩn

Hiện tại, warfarin được hỗ trợ bởi các hướng dẫn mặc dù không có bằng chứng RCT về tính ưu việt hoặc không thua kém LMWH hoặc UFH.
Các lợi ích của NOAC so với warfarin bao gồm giảm điều chỉnh liều do tương tác thuốc và thực phẩm, không cần theo dõi INR để đảm bảo phạm vi điều trị và, trong trường hợp của dabigatran, có sẵn tác nhân đảo ngược (Praxbind™ (idarucizumab).
Hơn nữa, ngay cả khi được kiểm tra chặt chẽ trong môi trường thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân dùng warfarin cho CVT chỉ ở trong khoảng INR điều trị 66% thời gian, cho thấy có thể đạt được hiệu quả kháng đông tốt hơn với NOAC.
Tính an toàn của NOAC đã được đảm bảo, với CVT tái phát, ICH mới và tử vong được báo cáo trong nhóm thuần tập quan sát có tỷ lệ tương tự như điều trị tiêu chuẩn và trong phạm vi mong đợi của CVT được điều trị.
Hơn nữa, trong số những bệnh nhân được điều trị NOAC tử vong, 2 trong 4 trường hợp xảy ra sau khi xuất viện, bao gồm một trường hợp liên quan đến ung thư di căn tiềm ẩn không gợi ý tử vong liên quan đến NOAC.
Hiệu quả cũng hứa hẹn với 93% bệnh nhân được điều trị NOAC đạt kết quả mRS từ 0 đến 2 so với 85% của những người trong điều trị tiêu chuẩn.
Một RCT đang diễn ra tại Đại học British Columbia, “Nghiên cứu về Rivaroxaban đối với huyết khối tĩnh mạch não” (SECRET, NCT03178864), hiện đang tuyển dụng khoảng 50 người tham gia so sánh rivaroxaban với thuốc chống đông tiêu chuẩn LMWH, UFH hoặc warfarin, dự kiến sẽ hoàn thành tháng 12 năm 2021.
Một RCT khác, ‘Rivaroxaban vs Warfarin trong điều trị CVT’ (RWCVT, NCT04569279) ở Đại học Damascus đã tiếp nhận 71 bệnh nhân mặc dù chưa được công bố kết quả. Kết quả của những nghiên cứu này sẽ hữu ích cho các khuyến cáo hướng dẫn trong tương lai cho việc sử dụng NOAC trong CVT so với điều trị tiêu chuẩn.

So sánh giữa các NOAC khác nhau

Không có NC ngẫu nhiên nào so sánh giữa các NOAC với nhau, do đó không có phân tích gộp chính thức nào so sánh các NOAC khác nhau. (Dabigatran được so sánh với warfarin trong RCT duy nhất được công bố xem xét CVT cho đến nay; tuy nhiên, NOAC được báo cáo phổ biến nhất là rivaroxaban.. Kết quả từ RWCVT và SECRET sẽ giúp xác nhận tính an toàn và hiệu quả của rivaroxaban và cho phép so sánh rõ ràng hơn với dabigatran từ RE-SPECT CVT.)

Thời gian bắt đầu NOAC sau khi điều trị cấp bằng LMWH hoặc UFH khác nhau. (Dao động từ 5 đến 15 ngày đối với RCT và từ 3 đến 12 ngày đối với nhóm thuần tập quan sát. Các nghiên cứu mô tả có sự thay đổi nhiều hơn trong việc bắt đầu NOAC, từ cấp sau khi chẩn đoán CVT, cho đến 3 tháng, làm việc so sánh trở nên khó khăn).

Liều lượng của NOAC cũng không nhất quán, với liều dabigatran dao động từ 75 mg đến 150 mg hai lần mỗi ngày trong nhóm thuần tập của Wasay et al và liều rivaroxaban từ 5mg mỗi ngày đến 20mg mỗi ngày tùy thuộc vào nghiên cứu. Cả hai RCT đang diễn ra đều sử dụng rivaroxaban sau khi điều trị cấp ban đầu với LMWH hoặc UFH, với SECRET 20mg mỗi ngày trong vòng 14 ngày kể từ khi chẩn đoán CVT, và đối với RWCVT 20mg hoặc 15mg, tùy thuộc vào độ thanh thải creatinin, sau thời gian không đặc hiệu điều trị cấp. (Những NC này và các NC trong tương lai sẽ giúp chuẩn hóa thời gian điều trị ban đầu với LMWH hoặc UFH, nếu có, trước khi sử dụng NOAC, cũng như nếu cần điều chỉnh liều lượng ban đầu)

Các tác dụng ngoại ý hiếm khi xảy ra với NOAC. Đối với dabigatran, không có trường hợp tử vong nào được báo cáo, và trong số những bệnh nhân bị chảy máu, không có bệnh nhân nào sử dụng thuốc hồi phục. Tuy nhiên, trong RE-SPECT CVT, dabigatran bị ngừng ở hai bệnh nhân do tụ máu đường tiêu hóa và xuất huyết nội sọ nặng hơn ban đầu. Các biến cố chảy máu khi dùng rivaroxaban chỉ được báo cáo trong NC hàng loạt trường hợp của Rusin et al có 3 bệnh nhân. (8,3%), 2 người 20mg rivaroxaban mỗi ngày và 1 người 110mg hai lần mỗi ngày dabigatran, rong kinh nặng 2 người và chảy máu đường tiêu hóa trên 1 người. Các tác dụng ngoại ý hiếm gặp khác bao gồm chết trong bệnh viện 1 bệnh nhân điều trị bằng apixaban bị hít và suy hô hấp, nhồi máu cơ tim khi đang sử dụng dabigatran và hình thành DAVF 3 tháng sau CVT mặc dù đã tái thông hoàn toàn bằng dabigatran. A post hoc analysis RE-SPECT CVT cho thấy không hình thành DAVF sau 6 tháng. Hai nghiên cứu trường hợp bệnh nhân được điều trị bằng edoxaban với CVT trong bối cảnh COVID-19. Các biến chứng huyết khối của COVID-19 đã được báo cáo, nhưng tính an toàn và hiệu quả của NOAC trong COVID 19 huyết khối liên quan cụ thể vẫn chưa được xác nhận. Hiệu quả của mỗi NOAC là tốt để điều trị CVT.

CVT tái phát chỉ được báo cáo ở 4 bệnh nhân (1,5%), 2 bệnh nhân từ nhóm thuần tập Powell và cộng sự (11%) và 2 trong loạt trường hợp Rusin và cộng sự (5,6%) sau khi ngừng NOAC. (Một NC thuần tập dài hạn quốc tế (An international long-term cohort) cho thấy tỷ lệ CVT tái phát cao tới 4,4% trung bình 40 tháng; do đó, cần theo dõi lâu dài CVT điều trị NOAC để xác định thời gian điều trị lý tưởng).

Tỷ lệ tái thông và chảy máu nặng tương tự giữa điều trị NOAC và warfarin. (Tuy nhiên cần nghiên cứu chất lượng cao hơn để xác định xem tỷ lệ tái thông có khác nhau giữa các NOAC hay không, cũng như liệu chúng có liên quan đến kết quả chức năng hay không).

Câu hỏi chưa được trả lời ?

Các bác sĩ đang ngày càng sử dụng NOAC để điều trị CVT; tuy nhiên, một số câu hỏi còn lại cần được nghiên cứu thêm.

(1)Thời điểm lý tưởng để bắt đầu NOAC sau khi chẩn đoán CVT không được biết. Một số nghiên cứu đầu tiên điều trị LMWH hoặc UFH, trong khi NC khác dùng NOAC cấp.

(2) Sự an toàn của NOAC ở trẻ em vẫn chưa được biết.

(RCT được công bố gần đây, ‘Rivaroxaban uống ở trẻ em bị huyết khối tĩnh mạch’ (EINSTEIN-JR, NCT02234843), đã NC các trường hợp trẻ em bị VTE cấp tính bất kỳ và điều trị ngẫu nhiên với rivaroxaban dựa trên cân nặng hoặc thuốc kháng đông tiêu chuẩn cho thấy huyết khối được cải thiện đáng kể (OR 1,70, p = 0,012) và độ an toàn tương tự như các nghiên cứu trên người lớn. Kết quả cụ thể không được báo cáo dựa trên vị trí VTE; tuy nhiên, 74 trong số 335 (22%) bệnh nhân được điều trị bằng rivaroxaban có CVT, không có sự không an toàn nào được xác định.)

(3) NOAC lý tưởng để sử dụng cho CVT cũng cần phải nghiên cứu thêm.

(Kết quả từ RWCVT và SECRET sẽ giúp xác nhận tính an toàn và hiệu quả của rivaroxaban và cho phép so sánh rõ ràng hơn với dabigatran từ RE-SPECT CVT. Mặc dù dabigatran có lợi thế là có tác nhân đảo ngược, idaricizumab, việc sử dụng nó trong CVT chưa được công bố vào thời điểm hiện tại, vì vậy bất kỳ rủi ro duy nhất nào trong dân số này vẫn chưa được biết).

(4) Kết luận ngoại suy cho apixaban hoặc edoxaban từ các nghiên cứu về NOAC khác nhau có thể đưa ra hồ sơ rủi ro – hiệu quả không chính xác, và do đó, RCT chất lượng cao của các phương pháp điều trị này cũng cần thiết.

(5) CVT là một bệnh hiếm gặp, việc tuyển mộ vào các nghiên cứu ngẫu nhiên lớn rất chậm, vì vậy việc khảo sát các nhóm thuần tập quan sát và các nghiên cứu nhỏ hơn cung cấp thông tin cần thiết.

(6) Các bác sĩ nhận ra lợi ích của NOAC và ngày càng sử dụng các loại thuốc này để điều trị CVT bất chấp việc thiếu các khuyến cáo hướng dẫn. Dựa trên đánh giá này, không có mối quan tâm rõ ràng nào về an toàn được xác định cho bất kỳ NOAC cụ thể nào và dữ liệu hiện có về hiệu quả là đầy hứa hẹn.

(7) Thời điểm lý tưởng để bắt đầu NOAC sau khi chẩn đoán CVT và NOAC lý tưởng để sử dụng cho CVT, là những câu hỏi còn lại. Kết quả của các RCT trong tương lai có thể thông báo hướng dẫn nếu không thấy tín hiệu an toàn bất lợi và hiệu quả tương tự như liệu pháp tiêu chuẩn.

4. Kết luận

Từ khi NOAC phê duyệt điều trị VTE, 279 bệnh nhân CVT được điều trị bằng NOAC đã được công bố cùng với dữ liệu theo dõi.Trong số những bệnh nhân này, 42% được báo cáo trong các nghiên cứu trường hợp hoặc hàng loạt trường hợp, 36% trong năm nhóm thuần tập quan sát và 22% trong một RCT. Có 200 bệnh nhân (72%) được công bố vào năm 2019 và 2020, cho thấy việc sử dụng NOAC trong CVT đang được cải thiện mặc dù thiếu đề xuất khuyến cáo. Điều trị CVT và các nghiên cứu ngày càng tăng hỗ trợ xu hướng này.

Tháng 4-2022

PGS.TS Cao Phi Phong

Đọc thêm

Cập nhật các nghiên cứu dùng thuốc kháng đông mới
trong phòng ngừa đột quỵ tái phát