Điều tri chống đông máu ở bệnh nhân mang thai: những điểm cần lưu ý

Giới thiệu

Mang thai vẫn là một yếu tố nguy cơ nổi trội với huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch (VTE), bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE). Người ta ước tính VTE có triệu chứng xảy ra ở 5–12 phụ nữ trên 10.000 người mang thai trong thời kỳ trước sinh và ở 3–7 phụ nữ trên 10.000 người sinh trong thời kỳ hậu sản. Mặc dù số lượng này có vẻ thấp, nhưng chúng báo hiệu nguy cơ phụ nữ mang thai tăng gấp 5 đến 10 lần so với phụ nữ không mang thai cùng độ tuổi.

Huyết khối tĩnh mạch não (CVT) là một đột quỵ não hiếm gặp, ảnh hưởng đến khoảng 5 trong 1 triệu người mỗi năm và chiếm 0,5% tổng số các ca đột quỵ. Trước đây, bệnh này thường nguyên nhân phổ biến nhất do nhiễm trùng (ví dụ: viêm xương chũm, viêm tai giữa, viêm màng não) ảnh hưởng đến xoang dọc trên và dẫn đến suy giảm thần kinh khu trú, co giật, hôn mê và tử vong. CVT hiện nay chủ yếu được công nhận là một bệnh không nhiễm  trùng với một loạt các biểu hiện lâm sàng. Huyết khối tĩnh mạch não làm giảm dòng chảy của máu và dịch não tủy,  một nửa số bệnh nhân bị nhồi máu não do tĩnh mạch. CVT chủ yếu ảnh hưởng đến trẻ em, thanh niên và nguyên nhân quan trọng gây đột quỵ ở người trẻ.  Có sự chồng chéo đáng kể các yếu tố nguy cơ của CVT và VTE như: ung thư, béo phì, thrombophilia  di truyền, chấn thương, nhiễm trùng và tiền căn phẫu thuật thần kinh. Tuy nhiên, yếu tố nguy cơ mắc phải phổ biến nhất đối với CVT là sử dụng thuốc tránh thai và mang thai, điều này giải thích tại sao CVT có nguy cơ xảy ra ở phụ nữ trẻ và trung niên cao gấp 3 lần. Chẩn đoán CVT thường liên hệ VTE  tiếp theo bao gồm DVT (huyết khối tĩnh mạch sâu), PE (thuyên tắc phổi) và CVT tái phát.

Dự phòng huyết khối thuyên tắc khi mang thai

Mặc dù có nguy cơ hình thành huyết khối tăng, hầu hết bệnh nhân mang thai không cần dùng thuốc kháng đông. Các yếu tố nguy cơ quan trọng đối với VTE trong thai kỳ, như đã thảo luận trước đây, là tiền sử huyết khối và bệnh thrombophilias. Tiền sử huyết khối làm tăng nguy cơ tái phát VTE lên 2–12%.

Nếu điều trị dự phòng sau sinh được chỉ định, khuyến cáo chung là kháng đông trong 6 tuần. Điều trị có thể bao gồm cả dự phòng hoặc liều trung gian heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) hoặc thuốc đối kháng vitamin K (VKAs) như warfarin, với INR mục tiêu là 2,0–3,0.

Thường không cần kháng đông máu đối với những người thrombophilias di truyền nếu không có tiền sử bệnh VTE hoặc không có biến chứng trước đó trong thai kỳ. Các trường hợp ngoại lệ đối với khuyến cáo này bao gồm những phụ nữ có nguy cơ huyết khối rất cao, bao gồm những người bị thiếu hụt antithrombin đã biết, đột biến yếu tố V Leiden (FVL) đồng hợp tử,  đột biến gen prothrombin G20210A đồng hợp tử hoặc hội chứng kháng thể kháng phospholipid (APS) . Nếu phụ nữ mang thai đột biến gen FVL hoặc gen prothrombin G20210A và có tiền sử gia đình dương tính với VTE, thì điều trị dự phòng cả trước sinh và sau sinh nên được xem xét theo hướng dẫn hiện hành. Một nghiên cứu quan sát được thực hiện bởi Tormene và các đồng nghiệp cho thấy điều trị dự phòng bằng LMWH giảm các biến chứng sản khoa.

Mặc dù bằng chứng hiện tại còn hạn chế, nhưng các nghiên cứu khả thi cho thấy dự phòng trước sinh có thể có lợi và làm giảm tỷ lệ hư thai ở những phụ nữ thiếu hụt protein C, protein S và antithrombin. Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên do Gris và cs công bố kết quả thai nhi được cải thiện khi những phụ nữ thrombophilias di truyền và tiền sử một lần sảy thai được điều trị bằng enoxaparin dự phòng (40 mg / ngày) so với aspirin liều thấp. Đối với những bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí về hội chứng kháng thể kháng phospholipid (APS), các hướng dẫn khuyến cáo sử dụng trước sinh của heparin không phân đoạn hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp kết hợp với aspirin liều thấp (75–100 mg / ngày).

Cùng với những điểm trên, hướng dẫn hiện tại đối với phụ nữ có VTE trước đó liên quan đến yếu tố nguy cơ thoáng qua và không mắc thrombophilia di truyền hoặc mắc phải, thì không cần điều trị dự phòng trước sinh. Dự phòng sau sinh trong 6 tuần bằng LMWH hoặc VKA thường được khuyến cáo cho bất kỳ phụ nữ nào có DVT trước đó, bất kể vô cớ (unprovoked ) hoặc phụ thuộc estrogen.

Những điểm chính

Bệnh nhân có tiền sử VTE vô cớ (unprovoked), đã được điều trị trước đây,  sẽ dùng kháng đông LMWH hoặc VKA trong thời kỳ sau sinh.

Những bệnh nhân có tiền sử với một đợt VTE có nguyên cớ (single episode of provoked VTE) đã được giải quyết và không có thrombophilia có thể được theo dõi lâm sàng trong thời gian trước sinh và dự phòng kháng đông máu sau sinh.

Bệnh nhân thrombophilias nhưng không có VTE trước đó cần được bác sĩ lâm sàng đánh giá nguy cơ thay vì tự động sử dụng các biện pháp dự phòng thường quy trước sinh. 

Bệnh nhân thrombophilias có một đợt VTE trước đó và không dùng thuốc kháng đông lâu dài nên được điều trị kháng đông dự phòng trong thời kỳ trước sinh và sau khi sinh. 

Bệnh nhân bị thiếu hụt antithrombin mà không có VTE trước đó được khuyến cáo điều trị dự phòng trước và sau sinh.

Bệnh nhân đột biến gen FVL đồng hợp tử hoặc gen prothrombin G20210A và có tiền sử gia đình mắc bệnh VTE nên được điều trị dự phòng cả trước và sau sinh.

Phụ nữ mang thai có tiền sử APS và hư thai tái phát (> 3) (recurrent pregnancy loss ) không có tiền sử VTE nên được điều trị dự phòng kháng đông trong thời gian trước sinh ngoài việc tiếp tục dùng aspirin.

Điều trị

Mặc dù cơ sở bằng chứng hỗ trợ điều trị VTE ở bệnh nhân mang thai còn hạn chế, các hướng dẫn khuyến cáo rằng bệnh nhân VTE có thai được điều trị bằng LMWH trong suốt thai kỳ và ít nhất 6 tuần sau khi sinh. Đối với loại VTE có nguyên cớ (provoked VTE) này, thời gian dùng kháng đông nên được tiếp tục trong 3–6 tháng sau khi sinh. Đối với phụ nữ đang điều trị thuốc chống đông nhưng có thai, nên dùng LMWH hơn  kháng vitamin K trong tất cả các tam cá nguyệt.

Thuốc kháng vitamin K

Điều trị thành công VTE trong thai kỳ vẫn còn khó khăn vì rủi ro cho cả người mẹ và thai nhi đang phát triển. Các chất kháng vitamin K bao gồm warfarin đi qua nhau thai và làm tăng nguy cơ sinh quái thai. Tuần 6-12 được công nhận là thời kỳ bào thai tổng hợp các protein quan trọng đối với sự hình thành xương và sụn, có thể bị suy giảm bởi warfarin. Những bệnh lý phôi thai này thường xảy ra trong ba tháng đầu của thai kỳ. Khi sử dụng thuốc kháng vitamin K trong suốt thai kỳ, các bất thường bẩm sinh ước tính xảy ra ở 3,7% số ca sinh còn sống . Do nguy cơ này, nên thay thế heparin cho thuốc  kháng vitamin K tại hoặc trước 6 tuần để loại bỏ nguy cơ bệnh phôi (embryopathy). Khi chỉ dùng warfarin trong giai đoạn hình thành cơ quan, có liên quan đến nguy cơ sẩy thai (miscarriage) được báo cáo là 14,6–56% và nguy cơ bất thường bẩm sinh lên đến 30% . Ảnh hưởng của thai nhi và mẹ cũng được cho là phụ thuộc vào liều lượng, vì tần suất các biến chứng thai nhi (sẩy thai tự nhiên và bệnh tim bẩm sinh) cao hơn khi liều warfarin trung bình hàng ngày vượt quá 5 mg / ngày. Trong một phân tích tổng hợp các nghiên cứu về thuốc kháng đông máu trong thai kỳ, cho thấy tỷ lệ sẩy thai tự nhiên, thai chết lưu (stillbirth) và tử vong sơ sinh là 19,2% ở nhóm warfarin liều thấp (<5mg) so với 63,9% ở nhóm nhóm liều cao.

Heparin không phân đoạn và trọng lượng phân tử thấp

Trái ngược với warfarin, heparin không phân đoạn (UFH) không đi qua nhau thai cũng như không gây quái thai. Việc sử dụng nó có thể liên quan đến giảm tiểu cầu do heparin và loãng xương do heparin (heparin-induced thrombocytopenia and heparin-associated osteoporosis). Liều điều trị cũng phải được theo dõi thường xuyên, và liều lượng lớn hơn có thể cần thiết vì tăng cường độ thanh thải trong thai kỳ. UFH có thể được sử dụng để phòng ngừa và điều trị VTE. Nó thường được tiêm dưới da để dự phòng và tiêm tĩnh mạch bằng cách truyền liên tục có điều chỉnh liều để aPTT đạt được đích điều trị thành công. Trong trường hợp aPTT kéo dài rõ rệt, protamine sulfate có thể được sử dụng để giảm nguy cơ chảy máu.

Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) không qua nhau thai, và không có nguy cơ gia tăng chảy máu thai nhi. Nó cũng có khả năng hấp thụ dưới da và khả dụng sinh học (bioavailability) cao hơn so với UFH. Nó cũng có thời gian bán thải dài hơn gấp hai đến bốn lần.  LMWH được khuyến cáo cho VTE cấp tính trong thai kỳ  mặc dù dữ liệu hạn chế về VTE tái phát hoặc chảy máu trong quá trình điều trị. Cả UFH và LMWH đều được cho là không đi vào sữa mẹ . Theo hướng dẫn CHEST 2012, LMWH được khuyên dùng thay thế cho kháng vitamin K trong tam cá nguyệt thứ nhất, thứ hai, thứ ba và khoảng thời gian chu sinh.

Các LMWH được sử dụng trong điều trị VTE trong thai kỳ là enoxaparin, dalteparin và tinzaparin. Enoxaparin được ưa thích hơn. Một đánh giá có hệ thống xác nhận tính an toàn và hiệu quả của LMWH trong dân số mang thai. Các nghiên cứu xác nhận lựa chọn ưu tiên vì khả dụng sinh học (bioavailability) tốt hơn, thời gian bán hủy trong huyết tương dài hơn và cải thiện an toàn cho bà mẹ. Nó cũng thuận tiện hơn UFH vì có thể được cho một lần đến hai lần mỗi ngày và không cần theo dõi activated partial thromboplastin time (aPTT). Chế độ dùng thuốc một lần mỗi ngày thường được sử dụng để thuận tiện, mặc dù nghiên cứu so sánh các chế độ dùng thuốc còn hạn chế. Nếu LMWH được sử dụng, chế độ dùng thuốc điều chỉnh theo cân nặng sẽ được đề xuất. LMWH có thể thay đổi do mức lọc cầu thận tăng và thay đổi thể tích phân phối / tăng thể tích máu mẹ trong thời kỳ mang thai. Nồng độ đỉnh trong huyết tương thấp hơn của cả UFH và LMWH đã được ghi nhận do tăng đào thải qua thận trong thai kỳ. Mặc dù vậy, theo dõi kháng yếu tố Xa thường không được khuyến cáo một cách liên tục.

Các biến chứng ở người mẹ khi dùng thuốc kháng đông máu tương tự như các biến chứng xảy ra khi không mang thai và bao gồm chảy máu, giảm tiểu cầu do heparin (HIT), loãng xương do heparin, bầm tím, phản ứng dị ứng cục bộ và đau tại chỗ tiêm. Trong một phân tích tổng hợp gần đây, việc sử dụng liệu pháp chống đông máu có liên quan đến tỷ lệ biến chứng xuất huyết trước sinh là 3,28% . Tổng cộng có 260 trường hợp xuất huyết sau sinh được ghi nhận, chỉ có 14 trường hợp được mô tả là xuất huyết nặng, tương ứng với tỷ lệ nội tạng là 1,9%

Giảm tiểu cầu (Thrombocytopenia ) thường gặp trong thời kỳ mang thai và HIT, xảy ra ở khoảng 3% bệnh nhân không mang thai được điều trị UFH, và phải được phân biệt với giảm tiểu cầu trong thai kỳ và liên quan đến thai kỳ, HIT không phổ biến trong thai kỳ. Ở những bệnh nhân mang thai phát triển HIT, danaparoid (sản xuất ở ​​Hoa Kỳ) được khuyến cáo vì nó không qua nhau thai và có phản ứng chéo thấp với UFH. Fondaparinux cũng đã được sử dụng thành công để điều trị bệnh nhân HIT không mang thai và có thể được xem xét nếu không có danaparoid .

Thuốc ức chế Thrombin trực tiếp, Fondaparinux và HIT

Một số trường hợp HIT trong thời kỳ mang thai đã được ghi nhận, thường xảy ra sau UFH. Điều trị HIT yêu cầu ngừng heparin và thay thế bằng thuốc kháng đông máu khác bao gồm một trong các chất ức chế trực tiếp thrombin. Các chất ức chế trực tiếp thrombin bao gồm argatroban, bivalirudin và lepirudin và đều được coi là thuốc nhóm B cho thai kỳ mặc dù dữ liệu an toàn còn hạn chế. Việc sử dụng argatroban ở bệnh nhân có thai còn hạn chế nhưng đã được sử dụng thành công ngay từ ba tháng đầu. Nó cũng đã được sử dụng trong tam cá nguyệt thứ ba, đặc biệt ở phụ nữ mang thai 33 tuần bị huyết khối tĩnh mạch cửa và HIT . Mặc dù có báo cáo về việc fondaparinux được sử dụng cho HIT trong thời kỳ mang thai, kinh nghiệm điều trị vẫn còn hạn chế.

Nên hạn chế sử dụng fondaparinux và các chất ức chế thrombin trực tiếp cho những người có dị ứng nghiêm trọng với heparin (Khuyến cáo cấp 2C). ( Fondaparinux, một chất ức chế chọn lọc yếu tố Xa, không có dữ liệu đầy đủ việc sử dụng thường quy ở những bệnh nhân mang thai)

Thuốc chống đông máu đường uống mới (NOAC)

Không có dữ liệu công bố nào về việc sử dụng thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp ở bệnh nhân mang thai. Những tác nhân này được cho là đi qua nhau thai và có thể cản trở sự phát triển của thai nhi. Do đó, NOAC thường được chống chỉ định ở nhóm bệnh nhân này. Cần có những nghiên cứu mới hơn để xác định nồng độ của các thuốc chống đông máu do phụ nữ đang cho con bú tiết ra. Do đó, việc sử dụng các chất ức chế thrombin trực tiếp như dabigatran và các chất ức chế yếu tố Xa như rivaroxaban, edoxaban và apixaban không được khuyến cáo

Các phân loại thuốc trước đây của FDA trong thai kỳ

Các loại thuốc kháng đông máu khác nhau trong thời kỳ mang thai và nguy cơ tổn thương thai nhi sử dụng phân loại trước đây của FDA. Mang thai loại B (Pregnancy category B): không có rủi ro trong các nghiên cứu sinh sản trên động vật, nhưng không có các nghiên cứu đầy đủ, có kiểm soát trên người; C: không loại trừ rủi ro vì các nghiên cứu về sinh sản trên động vật đã chứng minh có ảnh hưởng xấu đến thai nhi và không có các nghiên cứu đầy đủ, có kiểm soát trên người; X: chống chỉ định trong thai kỳ, các nghiên cứu trên động vật hoặc người đã chứng minh những bất thường của thai nhi và / hoặc bằng chứng dương tính về nguy cơ thai nhi ở người. Kể từ tháng 12 năm 2014, FDA đã thay đổi các yêu cầu ghi nhãn đối với các phần mang thai và cho con bú trên các loại thuốc kê đơn và hiện sử dụng nhãn mô tả nhiều hơn thay vì các loại chữ cái.

Thời gian trị liệu

Mặc dù người ta đã xác định rằng UFH và LMWH là liệu pháp ưu tiên cho VTE sau khi mang thai, thời gian điều trị chưa bao giờ được nghiên cứu chính thức. Nói chung, liệu pháp 3–6 tháng là thích hợp với việc tiếp tục cho đến ít nhất 6 tuần sau sinh.

Những điểm chính

Thuốc đối kháng vitamin K (warfarin) được chống chỉ định trong thai kỳ vì chúng đi qua nhau thai và có khả năng gây quái thai. (Tuy nhiên, đối với những người có van tim cơ học, các hướng dẫn hiện hành của AHA / ACC nêu rõ rằng có thể hợp lý khi sử dụng warfarin trong tam cá nguyệt đầu tiên nếu liều cần thiết để đạt được INR điều trị dưới 5 mg / ngày (khuyến cáo loại IIa).

Heparin không phân đoạn (UFH) và heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) không đi qua nhau thai, cũng như không gây quái thai. Ngoài ra, cả thuốc kháng đông máu cũng không được tìm thấy trong sữa mẹ.

LMWH là điều trị được khuyến cáo đối với VTE cấp tính trong thai kỳ vì khả dụng sinh học tốt hơn, thời gian bán thải dài hơn và cải thiện an toàn cho bà mẹ. (Có thể điều trị huyết khối tĩnh mạch nông có triệu chứng ( thí dụ extensive thrombus by the sapheno-femoral junction) bằng LMWH).

Trong các trường hợp HIT, argatroban, bivalirudin và lepirudin đều là thuốc  Loại B.

Fondaparinux và các thuốc ức chế trực tiếp thrombin chỉ nên được sử dụng cho những bệnh nhân có phản ứng dị ứng nghiêm trọng với heparin.

Chống chỉ định kháng đông mới đường uống (NOAC) vì chúng đi qua nhau thai và có thể cản trở sự phát triển của thai nhi.

Lọc tĩnh mạch chủ dưới (inferior vena cava (IVC) filters) chỉ nên được xem xét cho những bệnh nhân bị DVT rộng hoặc những có chống chỉ định kháng đông.

Kết luận

Bất chấp những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, VTE vẫn là một nguyên nhân quan trọng gây ra bệnh tật và tử vong. Tất cả bệnh nhân mang thai đều có nguy cơ cao bị huyết khối do những thay đổi huyết động và huyết khối liên quan đến thai kỳ.

Tiền sử có VTE trước đó vẫn là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất và những người có VTE trước đó đều cần điều trị dự phòng sau sinh 6 tuần bằng LMWH hoặc thuốc kháng vitamin K.

Tùy thuộc vào sự hiện diện của thrombophilias do di truyền hoặc mắc phải, cũng như tiền sử gia đình về VTE, có thể khuyến cáo hoặc không nên điều trị dự phòng trước sinh và / hoặc sau sinh.

Chẩn đoán bằng siêu âm duplex là lý tưởng, nhưng có thể cần chụp thêm hình ảnh liên quan đến bức xạ có hại tiềm tàng để xác định chẩn đoán. Đối với những người được chẩn đoán mắc bệnh VTE, LMWH được khuyên dùng thay vì thuốc kháng vitamin K trong tất cả các tam cá nguyệt thai kỳ. Do nguy cơ biến chứng mẹ và thai cao nên việc xử trí VTE ở bệnh nhân có thai vẫn là một nhiệm vụ khó khăn đối với tất cả các bác sĩ.

Hướng dẫn thực hành lâm sàng và mức độ khuyến cáo

• Thuốc đối kháng vitamin K nên được thay thế bằng LMWH / UFH, trừ những trường hợp đặc biệt đối với phụ nữ có van tim cơ học (Độ 1A).

• Bệnh nhân mang thai nên được điều trị bằng LMWH hoặc UFH để phòng ngừa và điều trị VTE (Độ 2C).

 • VTE cấp tính trong thai kỳ nên được tiếp tục điều trị bằng LMWH / UFH trong suốt thai kỳ (Độ 1B).

 • Thuốc kháng đông máu nên được tiếp tục trong ít nhất 6 tuần sau khi sinh với tổng thời gian điều trị tối thiểu là 3 tháng (Độ 2C).

• Bệnh nhân thiếu hụt antithrombin nên được dùng kháng đông trước sinh và sau sinh bất kể tiền sử VTE (Độ 2C).

• Bệnh nhân mang thai có tiền sử VTE với các yếu tố nguy cơ thoáng qua không còn và không có thrombophilias nên được đánh giá lâm sàng trước khi sinh và điều trị dự phòng kháng đông máu sau sinh (Độ 1C).

• Bệnh nhân bị hư thai tái phát nên khám sàng lọc APS (Độ 1A) và nếu dương tính, khuyến cáo dùng kháng đông dự phòng trước sinh cùng với điều trị aspirin (Độ 1B).

• Bệnh nhân van tim cơ học cần xem xét lại các nguy cơ và lợi ích của các chiến lược chống đông khác nhau trước khi mang thai

Nguồn: “ Anticoagulation Therapy in Pregnant Patients”; Steven A. Savella, Jessica A. Kvasic, and Joe F. Lau; 2018

PGS.TS Cao Phi Phong

Tháng 5/2022