Nguy cơ xuất huyết não tăng lên khi dùng Aspirin liều thấp trong phòng ngừa nguyên phát

Nghiên cứu mới cho thấy aspirin liều thấp có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết não (XHN) ở những người không có triệu chứng bệnh tim mạch (CVD). Các nhà nghiên cứu  đã xem xét có hệ thống và phân tích tổng hợp 13 NC lâm sàng ngẫu nhiên về aspirin liều thấp để phòng ngừa nguyên phát, trên 134.000 bệnh nhân, và phát hiện nguy XHN ở những người dùng aspirin cao hơn gần 40% so với những người dùng giả dược hoặc không điều trị. Có thêm 2 trường hợp xuất huyết não trên 1000 người dùng aspirin, tăng nguy cơ cao nhất đối với xuất huyết dưới màng cứng hoặc ngoài màng cứng. Những người thuộc chủng tộc / dân tộc châu Á và những người thiếu cân có nguy cơ mắc XHN cao hơn nếu họ đang dùng aspirin thay vì giả dược hoặc không điều trị.

Meng Lee, MD, phó giáo sư tại Khoa Thần kinh tại Trường Đại học Y khoa Chang Gung ở Đài Loan cảnh báo: “ Giá trị của aspirin trong việc phòng ngừa nguyên phát các bệnh tim mạch có triệu chứng còn đang tranh cãi”.

Phát hiện các mâu thuẩn

Theo một số tác giả: “Trong số các biến cố chảy máu lớn liên quan đến việc sử dụng aspirin, xuất huyết não là một mối quan tâm đặc biệt vì nó có liên quan chặt chẽ đến nguy cơ tử vong cao và sức khỏe xấu hơn trong suốt cuộc đời”. Các NC trước đây đã ” phát hiện các mâu thuẫn” về việc sử dụng aspirin để phòng ngừa nguyên phát bệnh tim mạch có triệu chứng. Hơn nữa, mối liên hệ có thể có giữa việc sử dụng aspirin trong phòng ngừa nguyên phát và các dạng cụ thể của XHN, chẳng hạn như xuất huyết trong não hoặc dưới màng cứng, chưa được nghiên cứu trước đây.

Để xem xét những nguy cơ tiềm ẩn này, các nhà nghiên cứu đã tiến hành đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp các NC lâm sàng ngẫu nhiên từ năm 1966 đến ngày 30 tháng 10 năm 2018 – khoảng thời gian 52 năm.

Để đủ điều kiện đưa vào, một NC phải bao gồm so sánh (a) aspirin với giả dược hoặc (b) aspirin với không aspirin; có một hoặc nhiều loại xuất huyết trong não; sử dụng liều aspirin dưới 100 mg một lần mỗi ngày, và có thời gian điều trị ít nhất là 6 tháng. Các nghiên cứu không được bao gồm những người tham gia có bệnh tim mạch (CVD) từ trước, sử dụng thuốc chống huyết khối ngoài aspirin cả trong nhóm NC hoặc nhóm chứng, hoặc dùng aspirin liều  trên 100 mg mỗi ngày.

Trong số 18 nghiên cứu được xác định ban đầu, 13 nghiên cứu đáp ứng các tiêu chí thu nhận, với thời gian theo dõi trung bình từ 2,3 đến 8,2 năm. Những NC này bao gồm các NC lớn gần đây nhất – ASPREE, ARRIVE và ASCEND – đã đề cập đến việc sử dụng aspirin trong phòng ngừa nguyên phát. Bệnh nhân tham gia vào các NC (tổng số N = 134.446) dao động trong độ tuổi từ 42,9 đến 74,0 tuổi, với BMI trung bình từ 24,0 (bình thường) đến 30,7 (hơi béo phì).

Kết quả khiêm tốn nhưng có liên quan về mặt lâm sàng

Kết quả cho thấy aspirin liều thấp có liên quan đến tăng nguy cơ XHN so với nhóm chứng (8 NC; 0,63% so với 0,46%; RR, 1,37 [khoảng tin cậy 95%, 1,13 – 1,66]; I ² = 0%). So với nhóm chứng, aspirin liều thấp do đó sẽ làm tăng thêm 2 (1 đến 3) xuất huyết não trên 1000 người. Tuy nhiên, nguy cơ gia tăng vẫn còn nhưng không ý nghĩa thống kê, sau khi phân tích độ nhạy được thực hiện loại trừ một NC với những người tham gia cao tuổi có nhiều xuất huyết não hơn (RR, 1,28 [95% CI, 0,99 – 1,65]).

Aspirin liều thấp cũng cho thấy mối liên quan “mạnh nhưng không ý nghĩa thống kê” với nguy cơ XHN cao hơn so với nhóm chứng (10 thử nghiệm; 0,30% so với 0,24%; RR, 1,23 [95% CI, 0,98 – 1,54]; I 2 = 0% )

So với nhóm chứng, aspirin liều thấp có liên quan đến tăng nguy cơ xuất huyết dưới màng cứng hoặc ngoài màng cứng (4 thử nghiệm; 0,31% so với 0,20%; RR, 1,53 [95% CI, 1,08 – 2,18]; I 2 = 0%). Liên quan  thêm 1 (0–2) xuất huyết dưới màng cứng hoặc ngoài màng cứng ở 1000 người dùng aspirin liều thấp, so với nhóm chứng.

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, nguy cơ xuất huyết dưới nhện tương tự giữa aspirin liều thấp và nhóm chứng (5 thử nghiệm; 0,14% so với 0,12%; RR, 1,13 [95% CI, 0,70 – 1,83]; P = 0,83 đối với không đồng nhất; I 2 = 0%).

Hai phân tích cho thấy mức độ nguy cơ cao hơn trong các phân nhóm cụ thể, bao gồm chủng tộc / dân tộc (race/ethnicity) và BMI. Aspirin liều thấp so với nhóm chứng có liên quan đến nguy cơ cao mắc XHN  trong các NC chỉ thu nhận dân số châu Á so với các NC với nhóm dân số không phải châu Á trước đây (I 2 = 56%; RR, 1,84 [95% CI, 1,04 – 3,27], 2 NC và 1,14 [KTC 95%, 0,89 – 1,46], 8 NC tương ứng).

Hơn nữa, aspirin liều thấp có liên quan đến nguy cơ XHN tăng cao, so với nhóm chứng, ở quần thể có BMI trung bình <25 so với quần thể có BMI trung bình ≥25 (I 2 = 62%; RR, 1,84 [95% CI, 1,04-3,27], 2 NC và 1,08 [95% CI, 0,79 – 1,46], 5 NC tương ứng).

Các tác giả kết luận “Mức độ tuyệt đối của những sự kiện bất lợi này là khiêm tốn, nhưng có liên quan về mặt lâm sàng”, “Do nhiều người trong dân số nói chung có nguy cơ mắc các biến cố xơ vữa động mạch rất thấp, nếu aspirin liều thấp được sử dụng phổ biến, các kết quả bất lợi do xuất huyết não có thể lớn hơn tác dụng có lợi của aspirin liều thấp,”.

Lee nhận xét. “Đối với những người không bị bệnh tim hoặc đột quỵ do thiếu máu cục bộ tức là phòng ngừa nguyên phát, có nhiều việc cần làm, chẳng hạn như giữ huyết áp dưới 130/80 mmHg, giữ LDL-cholesterol dưới 130 mg / dL, hoặc thậm chí dưới 100 mg / dL, kiểm soát đường huyết, tránh sử dụng thuốc lá và tập thể dục đầy đủ,”. Ông nhấn mạnh: “Tất cả những điều này quan trọng hơn việc dùng aspirin liều thấp để ngăn ngừa bệnh tim hoặc đột quỵ do thiếu máu cục bộ trong tương lai”.

” Xác định nguy cơ”

Brian Silver, MD, chủ tịch lâm thời kiêm giáo sư thần kinh học, Trung tâm Y tế UMass Memorial ở Worcester “xác nhận  có những nguy cơ nhất định, ngay cả khi sử dụng aspirin liều thấp, bao gồm các đợt chảy máu như xuất huyết não. Silver, cho biết, hơn nữa “không có thông tin về tỷ lệ XHN gây tử vong, và so sánh giữa việc ngăn ngừa các biến cố tim mạch / mạch máu não, liên quan đến lợi ích trong não, không được trình bày”. Tuy nhiên, nghiên cứu có một số thông điệp quan trọng, lưu ý “có những nguy cơ nhất định đối với việc sử dụng aspirin liều thấp và việc sử dụng nó trong phòng ngừa nguyên phát cần được cân nhắc rất cẩn thận so với những lợi ích nhận được”. Các nghiên cứu điều chỉnh liều aspirin dựa trên trọng lượng cơ thể nên được xem xét trong tương lai.

Lauren Birmingham, tiến sĩ, Bệnh viện Nhi Akron ở Ohio, “nhận thức aspirin có thể ngăn ngừa các cơn đau tim với các tác dụng phụ hạn chế đã khiến việc tự bắt đầu sử dụng aspirin hàng ngày trở thành vấn đề sức khỏe cộng đồng do xuất huyết não. Là một người hoạt động trong lĩnh vực y tế cộng đồng, Một trong những thông điệp gởi các bác sĩ lâm sàng tư vấn về việc sử dụng aspirin off-label (sử dụng ngoài nhãn hiệu) để phòng ngừa đau tim là có hướng dẫn về thời điểm bác sĩ khuyến cáo sử dụng aspirin liều thấp hàng ngày”. Bác sĩ lâm sàng nên hỏi bệnh nhân xem họ có đang sử dụng aspirin hàng ngày hay không, vì một số bệnh nhân “tự bắt đầu sử dụng mà không có chỉ định của bác sĩ”. Chúng ta cần phải cẩn thận một chút để không xua đuổi những bệnh nhân đã được kê đơn aspirin liều thấp vì không thể ngoại suy dữ liệu của nghiên cứu này cho những người mắc bệnh CVD có triệu chứng.

Nguy cơ chảy máu do Aspirin ở tuổi trên 75 cao hơn so với suy nghĩ

Một nghiên cứu quan sát mới cho thấy, dùng aspirin để phòng ngừa thứ phát đột quỵ hoặc nhồi máu cơ tim (MI) có liên quan đến nguy cơ chảy máu tàn phế hoặc tử vong cao hơn mong đợi ở những người từ 75 tuổi trở lên. Các tác giả gợi ý rằng tất cả bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên được kê đơn aspirin để phòng ngừa thứ phát cũng nên được dùng thuốc ức chế bơm proton (PPI) để bảo vệ chống xuất huyết đường tiêu hóa (GI).

Peter Rothwell, MD, Bệnh viện John Radcliffe, Đại học Oxford, Vương quốc Anh, “Trước đây chúng tôi biết nguy cơ chảy máu tăng lên khi dùng aspirin ở người cao tuổi, nhưng điều chúng tôi không biết là nguy cơ đó cao như thế nào và hậu quả của những lần chảy máu đó”. Có ý kiến cho rằng chống kết tập tiểu cầu ngăn ngừa các biến cố thiếu máu cục bộ quan trọng, như đột quỵ và nhồi máu cơ tim (MI), và mặc dù chúng tôi biết có nguy cơ chảy máu tăng lên, nhưng điều này được coi là hơi phiền toái và không tương đương với các biến cố thiếu máu cục bộ. Nhưng dữ liệu của chúng tôi cho thấy rằng thực sự chảy máu có nhiều khả năng gây tàn phế hơn đột quỵ ở nhóm tuổi này nên cần phải được xem xét nghiêm túc hơn. Giáo sư Rothwell lưu ý loại chảy máu này có thể ngăn ngừa được bằng PPI. Khoảng một nửa số chảy máu trong nghiên cứu này là chảy máu đường tiêu hóa (GI) và hơn một nửa số ca chảy máu gây tàn phế hoặc tử vong là GI và các nghiên cứu trước đây PPI có thể ngăn ngừa khoảng 80% chảy máu đường tiêu hóa do thuốc chống kết tập tiểu cầu.

Các hướng dẫn hiện hành khuyến cáo bệnh nhân dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu dài hạn nên được kê đơn PPI nếu họ có nguy cơ chảy máu cao, nhưng không định nghĩa “nguy cơ cao”. Dữ liệu của chúng tôi cho thấy hầu hết bất kỳ ai từ 75 tuổi trở lên đều được xếp vào nhóm có nguy cơ cao. Tôi nghĩ chúng ta có thể đưa ra một lập luận hợp lý cho tất cả mọi người trong độ tuổi này, những người đang dùng chống kết tập tiểu cầu dài hạn để ngăn ngừa MI hoặc đột quỵ thứ phát cũng được kê đơn PPI.

Aspirin có cần thiết lâu dài không?

Nhưng câu hỏi cũng được đặt ra là liệu có nên kê đơn aspirin dài hạn cho những bệnh nhân này ngay từ đầu hay không. John Cleland, MD, Đại học Imperial College London, Vương quốc Anh, người từ lâu đã hoài nghi aspirin, cho rằng những dữ liệu mới này cung cấp thêm bằng chứng chống lại việc dùng aspirin lâu dài sau đột quỵ hoặc MI. Tiến sĩ Cleland cho biết: “Không có bằng chứng thuyết phục nào cho thấy aspirin tiếp tục trong hơn 28 ngày sau khi biến cố xảy ra. Phân tích tổng hợp chống kết tập tiểu cầu dựa trên các NC dài hạn và được thực hiện cách đây hơn 40 năm trước kỷ nguyên y học hiện đại. ISIS-2, nghiên cứu duy nhất thực sự khả quan, được điều trị sau MI trong 28 ngày.”

Ông nói thêm: “Các bác sĩ nên biết rằng họ đang sử dụng phương pháp phỏng đoán thay vì dùng thuốc dựa trên bằng chứng nếu họ dùng aspirin lâu hơn 28 ngày. Chúng ta cần ngừng kê đơn nhiều thuốc vô ích. Và PPI cũng có thể có rủi ro, chẳng hạn như tăng nguy cơ nhiễm Clostridium.”

Trả lời về vấn đề này theo Giáo sư Rothwell “Đây là một câu hỏi rất khó về việc liệu aspirin có nên được sử dụng lâu dài cho bệnh nhân lớn tuổi hay không vì tất cả các nghiên cứu đã được thực hiện ở bệnh nhân trẻ tuổi. Không có nhiều thông tin NC về nhóm tuổi này, vì vậy chúng tôi không thể nói có một lợi ích rõ ràng về lâu dài ở người cao tuổi “. Chúng ta cần tuân thủ các hướng dẫn, trong đó khuyến cáo tất cả mọi người nên có một loại thuốc chống kết tập tiểu cầu sau MI hoặc đột quỵ để giảm các biến cố thiếu máu cục bộ tái phát, ngay cả người cao tuổi. Tuy nhiên, chúng ta cần phải làm nhiều hơn nữa để ngăn ngừa chảy máu với các loại thuốc này..

Câu hỏi về việc nên dùng aspirin trong bao lâu. “Chúng tôi có lẽ có thể thực hiện một NC trong đó aspirin được ngưng sau một năm hoặc lâu hơn ở những bệnh nhân không có bệnh tim mạch đang hoạt động. Đó là một câu hỏi nghiên cứu hợp lệ.”

Nghiên cứu mạch máu của Oxford (Oxford Vascular Study )

Các nhà nghiên cứu đã phân tích các biến cố chảy máu ở 3166 bệnh nhân (50% từ 75 tuổi trở lên) được điều trị bằng thuốc chống kết tập tiểu cầu (chủ yếu là aspirin) sau một cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua đầu tiên, đột quỵ do thiếu máu cục bộ hoặc MI.

Bệnh nhân được bắt đầu dùng thuốc kháng tiểu cầu từ năm 2002 đến năm 2012, theo dõi cho đến năm 2013. Khoảng 30% đang nhận một số loại thuốc bảo vệ dạ dày (PPI hoặc chất đối kháng histamine-2).

Kết quả cho thấy 405 bệnh nhân bị xuất huyết lần đầu (218 tiêu hóa, 45 nội sọ, 142 nơi khác) trong thời gian 13.509 năm theo dõi bệnh nhân. Nguy cơ chảy máu trung bình hàng năm là 3,36%; nguy cơ chảy máu lớn là 1,46%.

Nguy cơ chảy máu không lớn không liên quan đến tuổi, nhưng nguy cơ chảy máu lớn hàng năm tăng mạnh trên 70 tuổi, 4,1% ở 85 tuổi trở lên, tương tự đối với cả chảy máu đe dọa tính mạng và tử vong. Phát hiện này phản ánh nguy cơ cao của đường tiêu hóa (GI) trên và chảy máu não ở lứa tuổi lớn hơn. Tỷ số nguy cơ (HR, hazard ratio) đối với chảy máu lớn ở bệnh nhân 75 tuổi trở lên là 3,10 và tỷ lệ nguy cơ chảy máu tử vong ở nhóm tuổi này là 5,53 (so với những người dưới 75 tuổi).

Điều này cũng đúng với các trường hợp chảy máu GI trên lớn (≥75 tuổi: HR, 4,13), và nguy cơ đặc biệt gia tăng đối với chảy máu GI gây tàn phế hoặc tử vong (HR, 10,26) ở nhóm tuổi này.

Có 489 trường hợp không tử vong và 208 trường hợp tử vong do biến cố thiếu máu trong quá trình theo dõi. Tỷ lệ chảy máu nhiều so với các biến cố thiếu máu cục bộ tăng mạnh theo tuổi: 0,20 ở bệnh nhân dưới 75 tuổi, 0,32 ở người 75 đến 84 tuổi và 0,46 ở người 85 tuổi trở lên.

Các tác giả cũng chỉ ra nguy cơ chảy máu lớn được ước tính là do điều trị chống kết tập tiểu cầu tương tự nguy cơ xảy ra các biến cố thiếu máu cục bộ đã được ngăn ngừa ở nhóm 85 tuổi trở lên. Ở nhóm 75 tuổi trở lên, chảy máu lớn đường tiêu hóa trên hầu hết gây tàn phế hoặc tử vong (45 trong số 73 bệnh nhân [62%]) và có nhiều khả năng gây tàn phế và tử vong hơn đột quỵ do thiếu máu cục bộ tái phát (101 trên 213 bệnh nhân [45%]). Chảy máu GI gây tàn tật hoặc tử vong cũng nhiều hơn xuất huyết trong não gây tàn phế hoặc tử vong (45 so với 18) ở nhóm tuổi này.

Đánh giá lợi ích điều trị PPI thường quy có thể có ở dân số này bằng cách sử dụng dữ liệu từ phân tích tổng hợp các NC ngẫu nhiên giữa PPI so với giả dược ở những bệnh nhân dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu (chủ yếu là aspirin), trong đó PPI sử dụng làm giảm xuất huyết tiêu hóa trên 74%.

Sử dụng ước tính này, số lượng cần điều trị (NNT) bằng PPI để ngăn ngừa một chảy máu đường tiêu hóa lớn ở thời điểm theo dõi 5 năm là 80 đối với bệnh nhân dưới 65 tuổi, 75 đối với bệnh nhân từ 65 đến 74 tuổi, 23 cho bệnh nhân từ 75 đến 84 tuổi, và 21 cho bệnh nhân 85 tuổi trở lên. NNT có PPI để ngăn ngừa một lần chảy máu GI trên gây tàn tật hoặc tử vong khi theo dõi 5 năm cũng giảm theo tuổi,

Hans-Christoph Diener, MD, Đại học Duisburg-Essen, Đức, cho rằng liên hệ giữa lợi ích và nguy cơ của chống kết tập tiểu cầu lâu dài nên được đánh giá thường xuyên ở những bệnh nhân trên 75 tuổi như đã được thực hiện với thuốc chống đông máu đường uống ở bệnh nhân rung nhĩ. Ông đồng ý với các nhà nghiên cứu ủng hộ việc sử dụng PPI ở những bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên đang điều trị chống kết tập tiểu cầu. Sử dụng PPI ít hơn ở những bệnh nhân đang điều trị chống kết tập tiểu cầu, có lẽ vì hậu quả của chảy máu đường tiêu hóa trên được đánh giá thấp hơn ở những bệnh nhân cao tuổi được điều trị aspirin. Một nghiên cứu được công bố năm ngoái cho thấy mối tương quan giữa việc sử dụng PPI và chứng sa sút trí tuệ “đã được báo cáo rộng rãi trên các phương tiện truyền thông và tạo ra nhiều sự bối rối” nhưng thiết kế NC nhỏ và không đủ mạnh

Giáo sư Rothwell lưu ý PPI chỉ ngăn chặn chảy máu GI, và vẫn sẽ có những trường hợp chảy máu khác, trong đó nghiêm trọng nhất là xuất huyết não. “Đây là một vấn đề cần được xem xét, và chúng ta cần tập trung vào huyết áp của bệnh nhân để giảm nguy cơ XHN. Nhưng nhìn chung chảy máu không do GI thì ít có thể ngăn ngừa hơn. “Khuyến nghị của chúng tôi là tất cả bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên xuất viện sau đột quỵ hoặc MI dùng aspirin nên được kê đơn PPI và điều này nên được tiếp tục lâu dài”. Hiện tại, bệnh nhân thường được kê đơn aspirin khi xuất viện,  các bác sĩ bệnh viện nghĩ rằng bác sĩ gia đình có thể theo dõi PPI, nhưng điều đó không nhất thiết phải xảy ra.

Các nhà nghiên cứu ước tính khoảng một nửa dân số trên 75 tuổi đang dùng aspirin (60% dân số Hoa Kỳ so với 40% dân số Anh ở nhóm tuổi này). Nghiên cứu hiện tại bao gồm những bệnh nhân dùng aspirin để phòng ngừa thứ phát sau khi bị đột quỵ, cơn thoáng thiếu máu cục bộ hoặc MI. Giáo sư Rothwell ước tính rằng những bệnh nhân này chiếm khoảng 2/3 số người dùng aspirin, 1/3 còn lại dùng aspirin để phòng ngừa bệnh tim mạch. “Tôi nghĩ rằng kết quả của chúng tôi có thể được áp dụng ngay lập tức cho nhóm phòng ngừa thứ phát, nhưng không rõ liệu nhóm phòng ngừa nguyên phát dùng aspirin có cần phải dùng PPI hay không, vì họ dường như có nguy cơ chảy máu thấp hơn.”

Tháng 9/2022

Nguồn: Medscape Medical News

PGS. TS Cao Phi Phong