Điều trị huyết khối tĩnh mạch não hiện nay ?

Điều trị huyết khối tĩnh mạch não (CVT) được hướng dẫn bởi sự đồng thuận và không phải từ các nghiên cứu chất lượng cao. Chống đông máu vẫn là phương pháp điều trị chính. Điều trị bằng heparin không phân đoạn hoặc trọng lượng phân tử thấp được khuyến cáo trong giai đoạn cấp tính, với các điều trị cấp tính mạo hiểm (acute heroic therapies) như can thiệp nội mạch chỉ dành cho những trường hợp mà liệu pháp chống đông máu đầu tiên đã thất bại. Trên 40% bệnh nhân có thể xuất hiện co giật, với 5% đến 10% bị tái phát sau khi phát bệnh.

Hướng dẫn cập nhật của Châu Âu đưa ra một khuyến cáo dùng heparin trọng lượng phân tử thấp hơn so với heparin không phân đoạn dựa trên dữ liệu quan sát và nghiên cứu lâm sàng kém chất lượng. Khuyến cáo tránh dùng các thuốc chống đông máu mới đường uống (novel oral anticoagulant – NOAC) và đặc biệt trong giai đoạn cấp tính. Hướng dẫn này trích dẫn các khuyến cáo về VTE (Venous thromboembolism) ngoài sọ và đề xuất các CVT có yếu tố thúc đẩy (provoked CVTs) nên dùng VKA (Vitamin K antagonists) từ 3 đến 6 tháng, và không yếu tố thúc đẩy(unprovoked) 6 đến 12 tháng, và kháng đông suốt đời đối với bệnh huyết khối nặng hoặc VTE tái phát.

Năm 2017, Hội Đột quỵ Châu Âu đã cập nhật các hướng dẫn trước đó từ Liên đoàn các Hiệp hội Thần kinh Châu Âu. Các khuyến cáo hiện tại bao gồm những điểm sau:

Chụp mạch cộng hưởng từ hoặc cắt lớp vi tính được khuyến khích để xác định chẩn đoán CSVT (huyết khối xoang tĩnh mạch não); Việc tầm soát thường quy CSVT ở bệnh nhân huyết khối hoặc ung thư không được khuyến cáo.
Dùng kháng đông đường tiêm trong CSVT cấp tính và phẫu thuật giải áp để ngăn ngừa tử vong do thoát vị não.
Dùng heparin trọng lượng phân tử thấp (low-molecular-weight heparin ) trong giai đoạn cấp tính và không dùng thuốc chống đông máu trực tiếp đường uống (not direct oral anticoagulants).
Không sử dụng steroid và dùng acetazolamide để giảm tử vong hoặc phụ thuộc.
Thuốc chống động kinh được khuyến cáo ở những bệnh nhân có cơn động kinh sớm và các tổn thương trên lều để ngăn ngừa các cơn co giật.
Tránh các biện pháp tránh thai có chứa oestrogen ở những phụ nữ đã bị CSVT trước đó.
Những lần mang thai tiếp theo là an toàn, nhưng việc sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp dự phòng nên được cân nhắc trong suốt thai kỳ và giai đoạn hậu sản

Mặc dù hướng dẫn của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ / Hiệp hội Đột quỵ Hoa Kỳ thừa nhận việc theo dõi hình ảnh thần kinh là hợp lý, vai trò của nó trong việc ra quyết định điều trị vẫn chưa được thảo luận. Không đề cập đến vai trò của việc điều trị dự phòng huyết khối đang diễn ra bằng thuốc chống kết tập tiểu cầu, mặc dù cả Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ / Hiệp hội Đột quỵ Hoa Kỳ và hướng dẫn cập nhật của Châu Âu đều đưa ra một khuyến cáo yếu ớt về dự phòng bằng heparin trọng lượng phân tử thấp trong bối cảnh mang thai trong tương lai.

Vẫn còn sự tồn tài, chủ yếu liên quan đến việc lựa chọn chiến lược chống huyết khối trong giai đoạn cấp tính và phòng ngừa thứ phát, thời gian điều trị chống huyết khối, và vai trò của các chiến lược điều trị mạo hiểm bao gồm lấy huyết khối cơ học và phẫu thuật mở nữa hộp sọ giải áp (decompressive hemicraniectomy).

Cải tiến điều trị CVT — Các nghiên cứu gần đây, đang diễn ra và các câu hỏi còn tồn tại.

Vai trò của NOAC

NOAC đại diện thay thế tiềm năng cho VKA để chống đông máu trong CVT, cả tính an toàn và hiệu quả cũng như sự tiện lợi của chúng, chống đông máu cho huyết khối tĩnh mạch sâu / thuyên tắc phổi, .

Trong dân số chống đông máu do VTE hoặc rung nhĩ, NOAC như một nhóm thuốc liên tục chứng minh tính an toàn vượt trội đối với nguy cơ xuất huyết nội sọ, hiệu quả không thua kém hoặc vượt hơn so VKA, với tỷ lệ xuất huyết nội sọ giảm đáng kể đặc biệt đối với tất cả NOAC khi so sánh với VKA. Kháng đông gây ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống trong vài tháng đầu điều trị. Trong dân số CVT tác động cải thiện chất lượng cuộc sống của NOAC so với VKA đáng kể ở nhóm trẻ, năng động. Một số ít bác sĩ điều trị CVT bằng NOAC trong thực hành lâm sàng đã báo cáo điều trị CVT an toàn với cả phác đồ liều cao hơn cho VTE cấp cũng như liều thấp hơn được phê duyệt cho rung nhĩ.

Kết quả nghiên cứu RE-SPECT CVT gần đây (một NC lâm sàng so sánh hiệu quả và độ an toàn của dabigatran etexilate với warfarin ở bệnh nhân CVT và huyết khối xoang màng cứng), so sánh dabigatran 150 mg hai lần so với warfarin điều chỉnh liều cho CVT có triệu chứng. NC tiền cứu, mở, ngẫu nhiên 120 người tham gia với CVT từ Tây Âu, Đông Âu và Ấn Độ, có đối chứng. NC đánh giá VTE tái phát và chảy máu nặng ở bệnh nhân CVT. Sau khi nhận được kháng đông đường tiêm trong 5 đến 15 ngày sau khi chẩn đoán, bệnh nhân CVT được chọn ngẫu nhiên 1: 1 cho một trong hai nhánh trong thời gian điều trị 24 tuần. Những người tham gia là 55% phụ nữ và 67% dưới 50 tuổi. Khi được 6 tháng, 1 người tham gia nhóm dabigatran (chảy máu đường tiêu hóa) và 2 người trong nhóm warfarin (chảy máu nội sọ). Không có người tham gia nào bị VTE tái phát và 63% người tham gia (60% dabigatran; 67% warfarin) có một số cải thiện trong tái thông. Một bệnh nhân ở nhóm dabigatran và không có bệnh nhân nào ở nhóm warfarin bị xuất huyết ban đầu trầm trọng hơn. Ở thời điểm 6 tháng, 91% ở cả hai nhóm có điểm mRS từ 0 đến 1.

Kết luận và đánh giá: NC này cho thấy những bệnh nhân CVT dùng thuốc chống đông máu với dabigatran hoặc warfarin có nguy cơ VTE tái phát thấp và nguy cơ chảy máu là tương tự với cả hai loại thuốc, cho thấy cả dabigatran và warfarin đều có thể an toàn và hiệu quả để ngăn ngừa VTE tái phát ở bệnh nhân CVT.

Tính an toàn của NOAC trong CVT cũng sẽ được đánh giá trong thử nghiệm SECRET sắp tới (Nghiên cứu về Rivaroxaban đối với chứng huyết khối tĩnh mạch não), sẽ so sánh rivaroxaban 20 mg mỗi ngày với standard-of-care anticoagulation ở bệnh nhân CVT có triệu chứng trong vòng 14 ngày kể từ ngày chẩn đoán. Bệnh nhân sẽ được điều trị trong tối thiểu 6 tháng, với thời gian gia hạn tùy chọn lên 12 tháng theo quyết định của nghiên cứu viên

Hội chứng kháng thể kháng phospholipid (Antiphospholipid Antibody Syndrome) và NOAC trong CVT

Còn tranh cãi liệu NOAC có phải là lựa chọn điều trị được chấp nhận cho bệnh nhân mắc hội chứng kháng thể kháng phospholipid (antiphospholipid antibody syndrome, APLAS). Nghiên cứu TRAPS (Trial of Rivaroxaban in AntiPhospholipid Syndrome) , So sánh rivaroxaban 20 mg mỗi ngày với warfarin đã điều chỉnh liều (tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế mục tiêu là 2,5) ở bệnh nhân nguy cơ cao APLAS có tiền sử huyết khối (huyết khối động mạch, tĩnh mạch và sinh thiết chứng minh microthrombosis) dương tính lupus anticoagulant, anticardiolipin và anti-B2-glycoprotein I antibodies. NC đã kết thúc sớm sau khi thu nhận 121 trong số 537 người tham gia theo kế hoạch do có quá nhiều biến cố huyết khối trong nhóm rivaroxaban (7 người ở nhóm rivaroxaban so với không trong warfarin) Chỉ có 9 người tham gia (2 người ở nhóm rivaroxaban, 7 người ở nhóm warfarin) có biến cố VTE tại bất kỳ vị trí bất thường nào. Biến cố huyết khối tái phát được giới hạn ở các vị trí động mạch (3 nhồi máu cơ tim và 4 đột quỵ do thiếu máu cục bộ), không có biến cố huyết khối tĩnh mạch tái phát.

Các NC khác về rivaroxaban và apixaban trong APLAS vẫn đang được tiến hành. Đối với tất cả các bệnh nhân có CVT, tỷ lệ lưu hành thực sự của APLAS không đặc trưng rõ ràng. Tỷ lệ lưu hành kháng thể kháng phospholipid được báo cáo thay đổi từ 6% đến 17%. Các nghiên cứu dựa trên dân số cho thấy rằng ≈5% cá nhân sẽ có xét nghiệm APLAS bất thường. Do đó, có vẻ hợp lý khi tiếp tục thử nghiệm NOAC ở bệnh nhân CVT, những người không biết có nguy cơ cao và bỏ xét nghiệm APLAS định kỳ ở những người không có tiền sử lâm sàng đáng lo ngại về tình trạng này.

Thời gian chống đông máu khi khởi phát bệnh

Ngoài việc tạo điều kiện thuận lợi cho việc làm tan huyết khối, thuốc chống đông máu cho CVT cung cấp khả năng phòng ngừa thứ phát trong bối cảnh tình trạng tiền huyết khối (prothrombotic). Trong trường hợp CVT không liên quan đến các yếu tố nguy cơ chính thường xuyên đối với VTE tái phát, các hướng dẫn khuyến cáo điều trị từ 3 đến 12 tháng, thời gian ngắn hơn đối với CVT có nguyên nhân thúc đẩy (provoked CVT ) và lâu hơn đối với trường hợp không có nguyên nhân. Trong thực hành lâm sàng rất khác nhau, một số ít bác sĩ lâm sàng sử dụng hình ảnh tĩnh mạch lặp lại để hướng dẫn thời gian điều trị và chỉ định tiếp tục chống đông nếu quá trình tái thông không thành công. Tuy nhiên, liệu chiến lược này có bất kỳ tác động nào đến tiên lượng hay không vẫn chưa rõ ràng. Dữ liệu tin cậy (High-quality data ) thông báo về thời gian kháng đông tối thiểu ở nhóm dân số nói chung trẻ, năng động này sẽ có khả năng cải thiện chất lượng cuộc sống và có thể giảm nguy cơ chảy máu. Nghiên cứu EX-COA đang NC (The Benefit of Extending Oral Anticoagulation Treatment ) sau huyết khối tĩnh mạch não cấp tính sẽ cung cấp thêm thông tin về tỷ lệ VTE tái phát và chảy máu liên quan đến thời gian 12 tháng so với 3 đến 6 của điều trị warfarin, với kết cục chính là VTE tái phát, và kết cục an toàn tổng hợp chính là chảy máu lớn và nhỏ và tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào.

Vai trò chống kết tập tiểu cầu hoặc NOAC liều thấp sau khi ngừng điều trị

Hướng dẫn về điều trị CVT không thảo luận về việc liệu bệnh nhân có nên dùng bất kỳ loại thuốc chống huyết khối dài hạn nào sau khi ngừng điều trị chống đông máu trong những trường hợp không biến chứng hay không. Không có y văn nào mô tả thực hành của bác sĩ. Thông thường, các chiến lược điều trị có thể thay đổi, với một số bác sĩ lâm sàng khuyến cáo kháng tiểu cầu lâu dài, trong khi những người khác thì không. Việc ước tính nguy cơ thực sự của VTE tái phát sau CVT là một thách thức do sự hiếm gặp của bệnh và thiếu sự theo dõi lâu dài của hầu hết các nhóm thuần tập CVT. Các nghiên cứu tin cậy với chất lượng dữ liệu thay đổi và thời gian theo dõi trung bình từ 1,2 đến 6,7 năm ước tính tỷ lệ CVT tái phát ở mức <1% đến 2% hàng năm và tất cả VTE ở mức 1% đến 4% mỗi năm. Thông tin về tình trạng chống huyết khối tại thời gian biến cố cũng không nhất quán, và các định nghĩa và xác nhận, ví dụ, CVT tái phát có thể khác nhau .

Trong trường hợp huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc thuyên tắc phổi, điều trị chống huyết khối kéo dài với aspirin làm giảm nguy cơ biến cố tái phát xuống 1/3 so với giả dược. Một phân tích tổng hợp của các NC WARFASA (Aspirin để ngăn ngừa huyết khối tĩnh mạch tái phát, Aspirin for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism) và ASPIRE (Aspirin liều thấp để ngăn ngừa huyết khối tĩnh mạch tái phát, Low-Dose Aspirin for Preventing Recurrent Venous Thromboembolism), khảo sát VTE tái phát ở 1224 bệnh nhân (79% trong số đó đã dùng chống đông trong 6 tháng hoặc lâu hơn) được điều trị ngẫu nhiên với aspirin so với giả dược trong thời gian trung bình là 30,4 tháng, cho thấy tỷ lệ VTE tái phát hàng năm là 5,1% với aspirin so với 7,5% với giả dược (hazard ratio: 0,68 [0,51–0,90]).

NC EINSTEIN-CHOICE (Rivaroxaban hoặc Aspirin điều trị kéo dài huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch, Rivaroxaban or Aspirin for Extended Treatment of Venous Thromboembolism) cho thấy sau 6 đến 12 tháng điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc thuyên tắc phổi có nguyên nhân hoặc vô căn, 12 tháng tiếp theo, rivaroxaban 20 mg hoặc 10 mg mỗi ngày tốt hơn aspirin 100 mg mỗi ngày để giảm các biến cố huyết khối tái phát mà không làm tăng đáng kể các biến cố chảy máu.

Trong trường hợp huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc thuyên tắc phổi, điều trị chống huyết khối kéo dài với aspirin làm giảm nguy cơ biến cố tái phát xuống 1/3 so với giả dược. Một phân tích tổng hợp NC WARFASA (Aspirin để ngăn ngừa huyết khối tĩnh mạch tái phát, Aspirin for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism) và ASPIRE (Aspirin liều thấp để ngăn ngừa huyết khối tĩnh mạch tái phát, Low-Dose Aspirin for Preventing Recurrent Venous Thromboembolism), khảo sát VTE tái phát ở 1224 bệnh nhân (79% trong số đó đã dùng chống đông trong 6 tháng hoặc lâu hơn) được điều trị ngẫu nhiên với aspirin so với giả dược trong thời gian trung bình là 30,4 tháng, cho thấy tỷ lệ VTE tái phát hàng năm là 5,1% với aspirin so với 7,5% với giả dược (hazard ratio: 0,68 [0,51–0,90]).

Làm thế nào để suy diễn số liệu này cho dân số CVT, những người trẻ hơn và một tỷ lệ lớn trong số họ có yếu tố thúc đẩy, thường là các hormone ngoại sinh hoặc mang thai và thời kỳ hậu sản, thì không chắc chắn. Và, nếu điều trị kháng tiểu cầu hoặc chống huyết khối kéo dài được khuyến cáo, nên kiên trì điều trị bao lâu trong nhóm thuần tập nói chung trẻ này cũng không rõ ràng, đặc biệt là do nguy cơ chảy máu lớn tăng lên khi điều trị bằng aspirin dài hạn.

Điều trị mạo hiểm (Heroic Therapies)

Liệu có lợi ích của điều trị nội mạch đối với CVT, và cho đối tượng nào, vẫn chưa được biết. Một đánh giá hệ thống năm 2017 đối với 235 trường hợp cho thấy 76% những người lấy huyết khối cơ học nội mạch cho CVT bị thiếu hụt thần kinh nhẹ hoặc không có. Kết quả thuận lợi cao hơn so với NC TO-ACT (Làm tan huyết khối hoặc chống đông máu cho Huyết khối tĩnh mạch não, Thrombolysis or Anticoagulation for Cerebral Venous Thrombosis), chọn ngẫu nhiên những bệnh nhân bị CVT nặng, bao gồm những bệnh nhân bị rối loạn trạng thái tâm thần, hôn mê, liên quan đến hệ thống tĩnh mạch sâu, hoặc xuất huyết trong não, điều trị chăm sóc chuẩn có hoặc không có điều trị nội mạch hổ trợ. Kết quả NC được trình bày tại Hội nghị Tổ chức Đột quỵ Châu Âu năm 2017 nhưng chưa được công bố, không tìm thấy sự khác biệt về tỷ lệ tiêu chí chính điểm mRS từ 0 đến 2 trong 12 tháng giữa nhóm điều trị nội mạch và điều trị chuẩn (65% so với 66%; odds ratio 0,95 [0,34–2,68]). NC bị dừng sớm vì thất bại sau khi thu nhận 63 trong số 164 BN theo kế hoạch.

Hàng loạt tồn tại và qua chọn bệnh chậm nghiên cứu TO-ACT cho thấy các biểu hiện trầm trọng của CVT, bao gồm mức độ ý thức bị suy giảm và xuất huyết lớn, là rất hiếm. (Lưu ý thêm, mặc dù tỷ lệ xuất huyết trong não trong CVT lúc xuất hiện là khoảng 30% trong hầu hết các loạt bệnh, hầu như không có sự phân biệt theo phổ giữa chấm xuất huyết nhẹ và máu tụ nhu mô lớn. TO-ACT không có định nghĩa về mức độ nghiêm trọng của xuất huyết trong não như một tiêu chí thu nhận).

Do các biểu hiện nghiêm trọng của CVT rất hiếm gặp trong bối cảnh bệnh vốn đã hiếm, nên các NC lâm sàng có thể không phải là phương tiện khả thi để giải quyết các câu hỏi còn tồn tại xung quanh điều trị mạo hiểm cho CVT. Các câu hỏi về nội mạch nổi bật trong số những câu hỏi khác, liệu một nhóm bệnh nhân được chọn có thể có lợi từ điều trị nội mạch hay không và liệu có phương pháp tiếp cận nội mạch tối ưu hay không (ví dụ: lựa chọn thiết bị nội mạch; phương pháp tiếp cận thủ thuật với chụp động mạch đồng thời so với chụp động mạch tĩnh mạch đơn thuần; hay tiêu huyết khối trong màng cứng thêm vào hay lấy huyết khối cơ học( intradural thrombolysis in addition to or in place of mechanical thrombectomy).

Kết luận

CVT đảm bảo đầy đủ điều trị dựa trên bằng chứng nhưng hiếm khi đầy đủ dữ liệu NC lâm sàng với khối lượng và chất lượng đủ lớn. Có nhiều lĩnh vực không chắc chắn trong hầu hết các quyết định điều trị thông thường cho CVT. Ngoài việc làm rõ các vấn đề xung quanh việc lựa chọn thuốc chống đông máu, thời gian điều trị và chiến lược ngăn ngừa tái phát, nghiên cứu trong tương lai cần tính đến các kết quả tập trung vào các vấn đề ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống lâu dài hơn của bệnh nhân. Các nỗ lực hợp tác nghiên cứu nhằm mục đích làm rõ kết quả lấy bệnh nhân làm trung tâm sẽ giúp bệnh nhân đạt được cơ hội tốt nhất có thể để được khỏe mạnh .

Tháng 4/2021

Nguồn: American Heart Association, 2019

PGS.TS Cao Phi Phong